吉非替尼片說明書

時(shí)間：2017-05-03 20:20:22 映卿966由分享

　　吉非替尼片適合用于表皮生長因子受體(GEFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。下面是學(xué)習(xí)啦小編整理的吉非替尼片說明書，歡迎閱讀。

　　吉非替尼片商品介紹

　　通用名：吉非替尼片

　　生產(chǎn)廠家: 齊魯制藥(海南)有限公司

　　批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163465

　　藥品規(guī)格：0.25g*10片

　　藥品價(jià)格：￥1680元

　　吉非替尼片說明書

　　【商品名稱】伊瑞可吉非替尼片

　　【通用名稱】吉非替尼片

　　【英文名】Gefitinib Tablets

　　【漢語拼音】JiFeiTiNiPian

　　【主要成分】吉非替尼。

　　【化學(xué)名】N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

　　【分子式】C22H24ClFN4O3

　　【分子量】446.90

　　【性狀】本藥為褐色圓形薄膜衣片;一面印有"IRESSA250"。

　　【適應(yīng)癥】本品單藥適合用于表皮生長因子受體(GEFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。詳見說明書。

　　【用法用量】

　　本品的成人推薦劑量為250mg(1片)，1日1次，口服，空腹或與食物同服。

　　如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。

　　無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。

　　劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。

　　【藥理作用】

　　吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。

　　吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動(dòng)物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

　　臨床研究兩項(xiàng)大型的II期臨床研究評估了本品單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性?；颊叩腤HO體力狀況評分為0-2，并且必須為既往化療失敗者。

　　IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2個(gè)化療方案，并且至少有一個(gè)包括鉑類治療(中位年齡為59.6歲[28-85歲];n=209)。

　　IDEAL2(研究0039)，既往接受了2個(gè)或以上化療方案，該化療方案包括同時(shí)或先后接受了鉑類和多西紫杉醇的治療(中位年齡為61歲[30-84歲];n=216)。

　　兩個(gè)研究設(shè)計(jì)相似，均為雙盲、平行組、多中心，評估了兩個(gè)吉非替尼口服劑量250mg/天和500mg/天?；颊弑浑S機(jī)分配在這兩個(gè)劑量組。在IDEAL1中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點(diǎn)為疾病相關(guān)癥狀改善;在IDEAL2中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率(每周以LCS進(jìn)行測定)。

　　療效結(jié)果對于IDEAL1和IDEAL2療效結(jié)果的總結(jié)見下表。不考慮WHO體力狀況評分(0，1或2)和既往接受的化療次數(shù)，兩個(gè)研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率結(jié)果相似。大多數(shù)患者腫瘤客觀緩解發(fā)生于治療的第1個(gè)月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個(gè)月發(fā)生。

　　a在IDEAL1試驗(yàn)中，無論是250mg還是500mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高(250mg為27.5%9.6%，500mg為27.5%11.1%)，未調(diào)整的比值比(兩組合并)為3.27，p=0.002。在多變量分析時(shí)，調(diào)整了性別，組織學(xué)和身體狀況后，這一差異不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(調(diào)整后的比值比為2.13，p=0.068)。

　　b基于癥狀改善可評估人群(250mg，n=67;500mg，n=73)。

　　+數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在繼續(xù)。

　　FACT-L肺癌患者生活質(zhì)量測定量表。

　　NC未計(jì)算。

　　PFS無進(jìn)展生存。

　　安全性

　　本品的安全性情況在兩項(xiàng)研究中是相似的，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性(見“不良反應(yīng)”)。

　　吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10%的受試者報(bào)告的不良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。

　　吸收

　　本品口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3-7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59%。進(jìn)食對吉非替尼吸收的影響不明顯。

　　分布

　　在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90%。吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白結(jié)合。

　　代謝

　　體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。

　　體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(見“藥物相互作用”)。

　　吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定N-丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。

　　在人血漿中鑒別到的主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性不太可能有顯著作用。

　　消除吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/分。主要通過糞便排泄，少于4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。

　　特殊人群

　　人群動(dòng)力學(xué)在以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族、或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。

　　肝功能損害在一項(xiàng)有31名實(shí)體瘤患者(他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名)參加的臨床研究中對吉非替尼進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)。研究表明，日服250mg本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。4名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能損害的患者中進(jìn)行本品的研究。

　　毒理研究

　　非臨床(體外)研究資料表明，吉非替尼具有抑制心臟動(dòng)作電位復(fù)極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。

　　致癌，致畸和生殖毒性未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細(xì)菌和體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞)和裂解試驗(yàn)(體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn))中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。

　　在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)，可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響，導(dǎo)致黃體量下降。

　　在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。

　　當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。

　　在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。

　　對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

　　對于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個(gè)大型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。

　　【不良反應(yīng)】

　　最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級)。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1%。

　　各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列(多見≥(greaterthanorequalto)10%;常見≥(greaterthanorequalto)1%且〈10%;少見≥(greaterthanorequalto)0.1%且〈1%;罕見≥(greaterthanorequalto)0.01%且〈0.1%;極罕見〈0.01%)。

　　可出現(xiàn)的不良事件總結(jié)如下：

　　消化系統(tǒng)多見腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個(gè)別報(bào)道嚴(yán)重伴脫水的腹瀉(CTC3級)。

　　常見惡心，主要為輕度(CTC1級);嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級);厭食，輕度或中度(CTC1或2級);口腔粘膜炎，多為輕度(CTC1級);繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口腔潰瘍。

　　少見胰腺炎。

　　皮膚及附件多見皮膚反應(yīng)，主要為輕度或中度(CTC1或2級);膿皰性皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時(shí)伴皮膚干燥發(fā)癢。常見指甲異常。極罕見中毒性表皮壞死松懈癥和多形紅斑的報(bào)道，過敏反應(yīng)，包括血管形水腫和蕁麻疹。

　　代謝和營養(yǎng)常見肝功能異常，主要包括無癥狀性的輕度或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTC1或2級)。

　　全身常見乏力，多為輕度(CTC1級);脫發(fā);體重下降;外周性水腫。

　　眼科常見結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級);弱視。

　　少見可逆性角膜糜爛，有時(shí)伴睫毛生長異常。

　　極罕見角膜脫落;眼部缺血/出血。

　　血液和淋巴常見出血，如鼻衄和血尿。少見在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(InternationalNormalisedRatio)升高及/或出血事件;出血性膀胱炎。

　　呼吸常見呼吸困難。少見間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重(CTC3-4級。在全球進(jìn)行的臨床研究，擴(kuò)大用藥/同情用藥，上市后使用中，約有158348名患者接受了本品治療，在日本以外的地區(qū)，包括約92821名患者，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率約為0.28%，在日本其發(fā)生率約為1.70%，包括約65527名患者，數(shù)據(jù)截至2004年6月2日)，已有致死性病例的報(bào)道。

　　【注意事項(xiàng)】

　　接受本品治療的患者，偶爾觀察到發(fā)生間質(zhì)性肺病，患者通常出現(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動(dòng)脈血氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴(yán)重，并報(bào)告有死亡。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導(dǎo)性肺炎的患者死亡率較高。

　　處方醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。

　　已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。

　　已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(InternationalNormalisedRatio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR的改變。應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時(shí)即刻就醫(yī)。

　　任何眼部癥狀;

　　嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食;

　　這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理。

　　隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中將本品和以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療方案合用，不會(huì)有額外的益處。因此，本品應(yīng)單用于既往接受過細(xì)胞毒性化療的非小細(xì)胞肺癌患者。

　　在一項(xiàng)對兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，33名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患者有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。接受本品治療的成年非小細(xì)胞肺癌患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)不太可能增高。

　　對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響在本品治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。

　　【禁忌癥】

　　已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者禁用。

　　【藥物相互作用】

　　對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。

　　以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義地藥物相互作用地藥物或藥物類別

　　影響吉非替尼的藥物已證明的相互作用-抑制CYP3A4的藥物在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝。

　　升高胃pH值的藥物在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，這可能降低吉非替尼療效。

　　利福平在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83%。

　　理論上可能有相互作用的藥物-其他CYP3A4誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草)合用可降低療效。

　　吉非替尼對其他藥物的作用已證明的相互作用-通過CYP2D6代謝的藥物在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35%。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會(huì)升高后者的血藥濃度。

　　理論上可能有相互作用的藥物-華法林雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時(shí)間或INR的改變。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　妊娠期使用目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。在接受本品治療期間，要?jiǎng)窀嬗g女性避免妊娠。

　　哺乳期使用在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。

　　目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。

　　在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。

　　【兒童用藥】

　　目前尚無本品用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

　　【藥物過量】

　　對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，現(xiàn)在尚不知過量服用可能的癥狀。在I期臨床試驗(yàn)中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。對于藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對癥處理，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

　　【貯藏】密封，陰涼干燥保存。

　　【有效期】30°C以下保存。有效期24個(gè)月。

　　【生產(chǎn)企業(yè)】齊魯制藥(海南)有限公司