甲苯磺酸索拉非尼片說明書

時間：2017-05-16 11:51:32 映卿966由分享

　　甲苯磺酸索拉非尼片治療不能手術的晚期腎細胞癌和治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。下面是學習啦小編整理的甲苯磺酸索拉非尼片說明書，歡迎閱讀。

　　甲苯磺酸索拉非尼片商品介紹

　　通用名：甲苯磺酸索拉非尼片

　　生產廠家: Bayer Schering Pharma AG(德國)

　　批準文號：H20130137

　　藥品規(guī)格：0.2g*60片

　　藥品價格：￥28229元

　　甲苯磺酸索拉非尼片說明書

　　【通用名稱】甲苯磺酸索拉非尼片

　　【商品名稱】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)

　　【拼音全碼】JiaBenHuangSuanSuoLaFeiNiPian(DuoJiMei)

　　【主要成份】化學名：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽分子式：C21H16ClF3N4O3•C7H8O3S分子量：637.0

　　【性狀】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)為紅色圓形片。

　　【適應癥/功能主治】1、治療不能手術的晚期腎細胞癌。2、治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療(TACE)比較的隨機對照臨床研究數據，因此尚不能明確甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益(見

　　【規(guī)格型號】0.2g*60s

　　【用法用量】口服，以一杯溫開水吞服。推薦劑量：推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g(2×0.2g)、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

　　【不良反應】以下數據主要來自甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)在晚期肝細胞癌和晚期腎細胞癌臨床試驗中獲得的安全性數據，包括歐美和亞洲國家的數據(見

　　【禁忌】對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴重過敏癥狀的患者禁用。

　　【注意事項】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)必須在有使用經驗的醫(yī)生指導下服用。目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如TACE比較的隨機對照臨床研究數據，因此尚不能明確甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)相對介入治療的優(yōu)勢，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益(見

　　【兒童用藥】尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性及有效性資料。

　　【老年患者用藥】不需根據患者的年齡(65歲以上)調整劑量。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產物可通過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。育齡婦女在治療期間應注意避孕。如在孕期應用索拉非尼，應告知患者藥物對胎兒可能產生的危害，包括嚴重畸形(致畸性)，發(fā)育障礙和胎兒死亡(胚胎毒性)。孕期避免應用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產生的可能危害時，才應用于妊娠婦女(見

　　【藥物相互作用】)。多烯紫杉醇：既往研究結果顯示，多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2)與索拉非尼(0.2g或0.4g每日兩次給藥)聯合應用時(索拉非尼在多烯紫杉醇用藥時停用三天)，可導致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%。建議甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)與多烯紫杉醇聯合應用時，需謹慎(見

　　【藥物過量】尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。索拉非尼的高劑量為每次0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒副反應。如懷疑服用過量，則應停藥并對患者進行相應的支持治療。

　　【藥理毒理】藥理作用索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可抑制腫瘤細胞增殖。索拉非尼抑制腫瘤細胞增殖，包括小鼠腎細胞癌、RENCA模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。毒理研究通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。重復劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變(退化和再生)。幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m²體表面積時(相當于臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時的1.2倍)股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少(200mg/m²/天)和牙質成分的改變(600mg/m²/天)。在成年犬未發(fā)現類似情況。致突變性：以哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢)進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產過程中某一中間體的體外細胞遺傳學試驗(Ames試驗)結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性(受試藥物中此中間體含量為0.34%)。致癌性：未進行索拉非尼的致癌性試驗。生殖毒性：未進行特異性動物生育力試驗。重復用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、副睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當索拉非尼的日劑量達到150mg/m²體表面積(相當于臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時的0.3倍)時，這些效應比較明顯。當劑量達到30mg/m²/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對試驗犬，當劑量達到600mg/m²/日時，出現生精管退化;當劑量達到1200mg/m²/日時，出現精液減少。大鼠、兔應用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產機率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m²/天、36mg/m²/天時觀察到對胎兒的不良后果。

　　【藥代動力學】與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%-49%。索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復給藥7天可達到2.5-7倍的蓄積。給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。吸收分布索拉非尼口服后約3小時達到高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。當口服劑量超過0.4g每日兩次時，平均Cmax和AUC的升高不成線性關系。在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5%。代謝和清除索拉非尼主要在肝臟內通過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此之外，還有UGT1A9介導的糖苷酸代謝。血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物?？诜?00mg索拉非尼(溶液劑)后，96%的藥物在14天內被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現原形藥物。酶抑制性體外試驗人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物(這些酶的底物)的血藥濃度。索拉非尼通過UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2µM。當和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。CYP2C9底物人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8µM。通過患者(索拉非尼組和安慰劑組)合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內抑制劑。CYP3A4抑制劑酮康唑是CYP3A4的強抑制劑，健康男性志愿者使用

　　【貯藏】低于25℃密封保存

　　【包裝】60片/盒，鋁鋁包裝。

　　【有效期】30月

　　【執(zhí)行標準】進口藥品注冊標準JX20070240

　　【批準文號】H20130137

　　【生產企業(yè)】BayerScheringPharmaAG(德國)

　　【臨床試驗】項)。建議醫(yī)生根據患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段?！九R床試驗】項下)。因為臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，在某個臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與在其他臨床試驗中的發(fā)生率進行直接比較，也不能反映實際觀察到的發(fā)生率。歐美關鍵的支持甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)上市的臨床研究的安全性數據：常見的不良反應有腹瀉，皮疹，脫發(fā)和手足皮膚反應(國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)對應為手足感覺不良綜合征)。【臨床試驗】項)。建議醫(yī)生根據患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段。妊娠：育齡婦女在治療期間應注意避孕。應告知育齡婦女患者，藥物對胎兒可能產生的危害，包括嚴重畸形(致畸性)，發(fā)育障礙和胎兒死亡(胚胎毒性)。孕期應避免應用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產生的可能危害時，才能應用于妊娠婦女。在動物實驗中已經發(fā)現索拉非尼有致畸性和胚胎-胎兒毒性(包括流產危險增加、發(fā)育障礙)，并且這些危害作用在明顯低于臨床劑量時即出現?；谒骼悄釋Χ喾N激酶抑制的機理和動物實驗結果，從而推測孕婦服用索拉非尼會危害胎兒。哺乳期婦女在索拉非尼的治療期間應停止哺乳。皮膚毒性：手足皮膚反應和皮疹是服用索拉非尼常見的不良反應。皮疹和手足皮膚反應通常多為NCICTCAE1到2級，且多于開始服用索拉非尼后的6周內出現。對皮膚毒性反應的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時性停藥或/和對索拉非尼進行劑量調整。對于皮膚毒性嚴重或反應持久的患者需要永久停用索拉非尼。高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會增加。高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應定期監(jiān)控血壓，如有需要則按照標準治療方案進行治療。對應用降壓藥物后仍嚴重或持續(xù)的高血壓或出現高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血機會。嚴重出血并不常見。一旦出血需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。華法林：部分同時服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或INR升高。對合用華法林的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間的改變、INR值并注意臨床出血跡象。傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對傷口愈合的影響未進行正式的研究。需要做大手術的患者建議暫停索拉非尼，手術后患者何時再應用索拉非尼的臨床經驗有限，因此決定患者再次服用前應先從臨床考慮，確保傷口愈合。心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗11213中，治療相關的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率(2.9%)高于安慰劑組(0.4%)。在試驗100554中，治療相關的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率為2.7%，在安慰劑組的發(fā)生率為1.7%。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組這兩項試驗。對于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應該考慮暫時或永久停用索拉非尼的治療。胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在服用索拉非尼的患者中報告出現胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔和腹腔內腫瘤無關。應停止甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)治療(見【臨床試驗】腎細胞癌：在以下4個臨床試驗中進行了索拉非尼治療晚期腎細胞癌的安全性及有效性研究：試驗11213是一項III期、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術或轉移性腎癌患者。主要研究終點是總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)，次要研究終點是腫瘤反應率(RR)?；颊弑浑S機分為兩組，試驗組索拉非尼0.4g，每日兩次(N=451)，對照組給予安慰劑(N=452)。兩組的基線人口統(tǒng)計學特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*評分為0，另一半的患者為MSKCC**低預后組(*ECOG：東部腫瘤協(xié)作組;**MSKCC：紐約斯隆•凱特琳紀念癌癥中心)。影像學可見的血管侵犯和/或肝外播散終分析顯示：索拉非尼相對于安慰劑在總生存期(OS)方面的優(yōu)勢具有統(tǒng)計學意義(HR=0.69，P=0.00058，見表18和圖4)。在預設的分層因素(ECOG評分、影像學可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴散出現與否，以及地區(qū))中，風險比支持索拉非尼優(yōu)于安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進展時間(TTP)值高于安慰劑組(HR：0.58，p=0.000007，見表18和圖5)。亞組分析結果中，乙型肝炎病毒陽性(實驗室檢查結果)患者的總生存期見表19和圖6;丙型肝炎病毒陽性(實驗室檢查結果)患者的總生存期見表20;既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。表18：試驗100554的有效性結果療效參數索拉非尼(N=299)安慰劑(N=303)P值HR(95%CI)總生存期(OS)[中位數，天(95%CI)]324(286,405)241(206,276)0.00058*0.69(0.55,0.87)腫瘤進展時間(TTP)**[中位數，天(95%CI)]168(126,210)86(82,120)0.0000070.58(0.45,0.74)CI：置信區(qū)間，HR：風險比*在一項比較中，如果p值<0.0077，則可認為此項比較具有統(tǒng)計學意義(O’BrienFling停止邊界)**根據RECIST標準判斷的影像學進展圖4：試驗100554中總生存期(OS)的Kaplan-Meier曲線(意向治療人群)圖5：試驗100554中腫瘤進展時間(TTP)的Kaplan-Meier曲線(意向治療人群)表19：試驗100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*索拉非尼組(N=40)安慰劑組(N=31)中位總生存期(天)359186風險比(HR)(95%C.I.)0.67(0.35,1.31)*由于樣本量有限，對亞組分析結果的解釋應謹慎。圖6：試驗100554中乙型肝炎病毒陽性患者生存曲線表20：試驗100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期*索拉非尼組(N=93)安慰劑組(N=84)中位總生存期(天)426241風險比(HR)(95%C.I.)0.50(0.33,0.78)*由于樣本量有限，對亞組分析結果的解釋應謹慎。表21：試驗100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期索拉非尼組(N=86)安慰劑組(N=90)中位總生存期(天)362302風險比(HR)(95%C.I.)0.75(0.49,1.14)*由于樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析結果的解釋應謹慎。

　　多吉美的功效與作用多吉美治療不能手術的晚期腎細胞癌和治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。

　　甲苯磺酸索拉非尼片服用常見問題

　　不良反應和適應癥是藥物的兩重性，都是因為藥物的選擇性發(fā)生的，因為治療目的所以有些選擇性就會相應地成為不良反應。甲苯磺酸索拉非尼片是抗腫瘤的處方用藥，那么，甲苯磺酸索拉非尼片有不良發(fā)應嗎?

　　和其他的抗癌藥物一樣，甲苯磺酸索拉非尼片也是會引起一些不良反應的，主要最常見的藥物相關不良事件有腹瀉，皮疹，脫發(fā)和手足綜合征。檢查異常實驗中發(fā)現用索拉非尼后通常會出現脂肪酶和淀粉酶升高。還有研究顯示，索拉非尼組12%患者為CTCAE3或4級脂肪酶升高，安慰劑組患者為7%。索拉非尼組1%患者出現CTCAE3或4級淀粉酶升高，安慰劑組患者為3%。451例服用索拉非尼的患者2例發(fā)生胰腺炎(CTCAE4級)，而安慰劑組451例患者中為1例發(fā)生(CTCAE2級)。以上數據是來自于歐美的研究觀察所得的。

　　在亞洲人的用藥安全與歐美關鍵性的臨床研究相比較，試驗中報告的與藥物相關的不良事件是相似的，最常見的有脂肪酶升高，手足綜合征，脫發(fā)，淀粉酶升高，皮疹/脫屑和腹瀉。試驗11559是一項在亞洲進行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機的Ⅲ期臨床研究，包括中國大陸和臺灣，該研究正在進行中。目前在所有的至少接受過一次索拉非尼治療的29名患者中，21名患者(72.4%)發(fā)生了與藥物相關的不良事件，常見的為手足綜合征(27.6%)，皮疹(20.7%)，高血壓(6.9%)，腹瀉(6.9%)，疲勞(6.9%)等。在試驗中索拉非尼體現了良好的安全性，發(fā)生的不良事件大多輕微，且可以耐受。

　　以上是甲苯磺酸索拉非尼片不良反應的相關介紹，但是患者只要按照用法用量服用，通常是不會發(fā)生嚴重的不良反應的。患者如果在服用期間出現一些比較嚴重的不良反應，就應該及時咨詢醫(yī)生，到醫(yī)院就診。

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