恩替卡韋片說(shuō)明書
恩替卡韋片(博路定)適用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。下面是學(xué)習(xí)啦小編整理的恩替卡韋片說(shuō)明書,歡迎閱讀。
恩替卡韋片商品介紹
通用名:恩替卡韋片
生產(chǎn)廠家: 中美上海施貴寶制藥有限公司
批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20080798
藥品規(guī)格:0.5mg*7片*13盒
藥品價(jià)格:¥3120元
恩替卡韋片說(shuō)明書
【商品名】博路定 恩替卡韋片
【通用名】恩替卡韋片
【漢語(yǔ)拼音】EnTiKaWeiPian
【英文名】Entecavir Tablets
【成分】恩替卡韋。
【化學(xué)名】2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
【分子式】C12H15N5O3·H2O
【分子量】295.3
【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色。
【適應(yīng)癥】本品適用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。
【用法用量】
患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
推薦劑量:成人和16歲以上青年口服本品,每天一次,每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次,每次1.0mg(0.5mg兩片)。本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。
腎功能不全:在腎功能不全的患者中,恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué):特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者(包括接受血液透析或CAPD治療的患者)應(yīng)調(diào)整用藥劑量。
肝功能不全:肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。
治療的時(shí)間:關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間,以及長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系,如肝硬化、肝癌,目前尚未明了。
【藥理作用】
作用機(jī)制:
本品為鳥嘌呤核苷類似物,對(duì)乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。
通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng),恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性:(1)HBV多聚酶的啟動(dòng);(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成;(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱,Ki值為18至于160μM。
抗病毒活性:
在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中,恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM。恩替韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.26μM(范圍0.01至0.059μM),而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類免疫缺陷(HIV)無(wú)臨床相關(guān)活性(EC50>10μM)。
每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明,每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當(dāng)于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平(病毒DNA水平<200拷貝/ml,PCR法)長(zhǎng)達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中,未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生耐藥相關(guān)性的變化。
耐藥性:
體外研究在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來(lái)就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換(rtL180M和/或rtLM204V/I),再加上rtT184,rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異,都會(huì)造成對(duì)恩替卡韋的顯型敏感受性降低更多(>70倍。)
臨床研究:
核苷類藥物初治患者:81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后,病毒載量達(dá)到<300拷貝/mL。HbeAg陽(yáng)性(AI463022研究,n=219)或HbeAg陰性(AI463027研究,n=211)的核苷類藥特初治患者在治療48周后,基因型分析結(jié)果表明HBVDNA多聚酶的基因沒(méi)有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)基因型變異。在AI463022研究中,有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低上升1個(gè)log10),但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。
拉米夫定治療失效的患者:
22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后,病毒載量達(dá)到<300拷貝/ml。對(duì)血清HBVDNA在可測(cè)出水平的病人進(jìn)行基因型分析,結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204/1)的病人中,有7%(13/189)的病人在48周出現(xiàn)rtI169,rtT184,rtS202和/或rtM250等位點(diǎn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。
在這13名發(fā)生變異的病人中,有3名病人在48周之發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低點(diǎn)上≥1個(gè)log10),多數(shù)病人在48周后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。
交叉耐藥:
在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象,在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。
恩替卡韋對(duì)阿德福韋耐藥性變異(HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異)的重組病毒也完全敏感,體外試驗(yàn)顯示,從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來(lái)的病毒株,對(duì)阿德福韋敏感,但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。
【毒理研究】
遺傳毒性:
在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)(使用傷寒桿菌,大腸桿菌,使用或不用代謝激活劑)、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中,恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性:
在生殖毒性研究中,連續(xù)4周給予恩替卡韋,劑量最高達(dá)30mg/kg,在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí),沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中,當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí),發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的劑量達(dá)200和13mg/kg/天,即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍(對(duì)于大鼠)和212倍(對(duì)于家兔)時(shí),沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。
在大鼠實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí),觀察到恩替卡韋對(duì)胚胎—胎鼠的毒性作用(重吸收)、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨)并觀察到額外的腰椎和肋骨。
在家兔實(shí)驗(yàn)中,對(duì)雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時(shí),觀察到對(duì)胚胎—胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對(duì)出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對(duì)后代產(chǎn)生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性:
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長(zhǎng)期致癌性研究中,藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中,恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。
在小鼠試驗(yàn)中,當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí),雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。
當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí),雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加;當(dāng)劑量致人體劑量的40倍時(shí),雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生,繼而出現(xiàn)肺部腫瘤,但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生,這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。
當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí),雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雌性小鼠的血管性腫瘤(包括卵巢,子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤)發(fā)生率增加。
在大鼠的試驗(yàn)中,當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí),雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加,混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí),分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí),在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測(cè)本品對(duì)人體的致癌作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收:
健康人群口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6—10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài),累積量約為兩倍。
食物對(duì)口服吸收的影響:
進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0—1.5小時(shí)),Cmax降低44—46%,藥時(shí)曲線下面積(AUC)降低18—20%。因此,本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。
藥代動(dòng)力學(xué)資料表明,其表觀分布容積超過(guò)全身液體量,這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。
代謝和清除:
在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙?;x物,但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。
在達(dá)到血漿峰濃度后,血藥濃度以雙指數(shù)方式下降,達(dá)到終末清除半衰期約需128—149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍,這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。
本品主要以原形通過(guò)腎臟清除,清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471mL/min,且不依賴于給藥劑量,這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。
特殊人群:
性別:本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同面改變。
種族:本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。
老年人:一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究(口服本品1.0mg)顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%,這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。
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