什么是染色體畸變綜合征
染色體畸變綜合征 染色體病(chromosomal disease)或染色體畸變綜合征(chromosome aberration syndrome )是一大類嚴(yán)重的遺傳病，通常伴有發(fā)育畸形和智力低下，同時(shí)也是導(dǎo)致流產(chǎn)與不育的重要原因。一般估計(jì)染色體畸變見于0。5%的胎兒，自發(fā)流產(chǎn)兒約1/2有染色體異?！，F(xiàn)今已知的染色體病超過(guò)100種。下面小編為你整理染色體畸變綜合征，希望能幫到你。
染色體畸變綜合征
染色體病(chromosomal disease)或染色體畸變綜合征(chromosome aberration syndrome )是一大類嚴(yán)重的遺傳病，通常伴有發(fā)育畸形和智力低下，同時(shí)也是導(dǎo)致流產(chǎn)與不育的重要原因。一般估計(jì)染色體畸變見于0.5%-0.7%的活產(chǎn)嬰兒，7.5%的胎兒，自發(fā)流產(chǎn)兒約1/2有染色體異?！，F(xiàn)今已知的染色體病超過(guò)100種，已報(bào)告的染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常在500種以上。隨著高分辯顯帶及其它細(xì)胞遺傳學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用，今后還會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的染色體病和異常。
一、染色體畸變綜合征的概念。
染色體畸變綜合征是指由于染色體異常而引起的疾病。由于它有多種臨床表現(xiàn)，故稱為綜合征。通常如果沒有染色體物質(zhì)明顯增多或減少。如一些染色體重排(平衡易位、倒位)就不一定引起表型異常。染色體的多態(tài)或異態(tài)性(polymorphism或heteromorphism)通常不伴有異常表型，故不稱為染色體畸變綜合征。
二、染色體異常發(fā)生的頻率
綜合許多國(guó)家的資料，大約有15%的妊娠發(fā)生流產(chǎn)，而其中一半為染色體異常所致，即約為5%-8%的胚胎有染色體異常。不過(guò)在出生前，90%以上已有自然流產(chǎn)或死產(chǎn)。流產(chǎn)愈早，有染色體異常的頻率愈高。新生兒染色體異常調(diào)查結(jié)果見表2-3。
不同地區(qū)染色體異常發(fā)生的頻度相關(guān)不大，波動(dòng)于0.47-0.84%之間，用表2-3中的發(fā)病率對(duì)我國(guó)新生兒中染色體異常發(fā)病率作了外推估算(表2-4)。
普通成人染色體調(diào)查的資料很少。1986-1987年，我國(guó)四川省曾進(jìn)行過(guò)大規(guī)模的遺傳病流行病學(xué)抽樣調(diào)查，其染色體病患者的患病率如表2-5。
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病名 患病率
21-三體性 0.14
其它常染色體病 0.02
先天性卵巢發(fā)育不全 0.07
先天性睪丸發(fā)育不全 0.07
其它染色體異常 0.015
總計(jì) 0.315
*先天性睪丸發(fā)育不全，可能因?yàn)楹Y查困難而數(shù)值偏低
三、常染色體異常綜合證
(一)三體綜合征
1.先天愚型 先天愚型是最重要的染色體疾病。英國(guó)醫(yī)生Langdon Down 首先描述，故稱為 Down綜合征(Down sydrome)。1959年，法國(guó)細(xì)胞遺傳學(xué)家Lejeune證實(shí)此病的病因是多了一個(gè)小的G組染色體(后來(lái)確定為21號(hào))，故此病又稱為21三體綜合征。 Lejeune的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一個(gè)重要分支――臨床細(xì)胞遺傳學(xué)。
(1)發(fā)病率：新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率約為1/800或1.25%，但男性患兒多于女性。母親年齡是影響發(fā)病率的重要因素。根據(jù)國(guó)外資料，如果一般人出生時(shí)的母親年齡平均28.2歲，則本病患兒母親平均年齡為34.4歲，如母齡20歲后為1：2000，35歲后為1：300，40歲后為1：100，45歲后升至1：50。
(2)臨床表現(xiàn)：先天愚型患兒出生時(shí)體重和身長(zhǎng)偏低，肌張力低下，突出的是顱面部畸形(圖2-17)，頭顱小而圓，枕部扁平，臉圓而扁平，鼻扁平,臉裂細(xì)且上外傾斜，眼距過(guò)寬，內(nèi)眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時(shí)有白斑點(diǎn)，常見晶狀體混濁，嘴小唇厚，舌大外伸(伸舌樣癡呆之名由此而來(lái))，耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有多余的皮膚，由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短，手寬而肥，通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎，短小或缺小指中節(jié)，皮紋也有一定的特點(diǎn)(參閱第十章)，腹肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝，約1/2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通、和運(yùn)脈導(dǎo)管未閉,消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉鎖等也偶爾可見。在男性常有隱睪，睪丸有生精過(guò)程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無(wú)月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。精神發(fā)育遲滯或智力低下(mental retardation,MR)是本病最突出最嚴(yán)重的表現(xiàn)，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之間，高于50的很少。行為、動(dòng)作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。
(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：過(guò)氧化物岐化酶(SOD-1)活性可增高50%，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。此外，患者對(duì)阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿缺陷或許可以解釋智力低下、應(yīng)變力差、便秘等癥狀，而免疫功能失調(diào)，如淋巴細(xì)胞和丙球蛋白減少則是患兒易感染的原因。
(4)核型：核型可分為三型，各型的比例是：典型的(游離型)，即47，+21占95%;嵌合型即46/47，+21占1%-2%;易位型占3%-4%。游離型全身體細(xì)胞均多一條21號(hào)染色體，臨床癥狀典型而且顯著。由于嵌合型通常具有兩個(gè)細(xì)胞系，其癥狀表現(xiàn)取決于異常細(xì)胞所占的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕。如果三體細(xì)胞很少，則表現(xiàn)與正常人無(wú)異。易位型的核型有多種,最常見的是Dq21q，占全部易位型的 54.2%,其次是21qGq,占40.9%，其它易位型5%。一般說(shuō)來(lái)，易位型的癥狀比典型的要輕些，在Dq21q中，最常見的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次為13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q僅占16.6%。無(wú)論體積易位，患者雖然只有46條體，但因一條21號(hào)易位到了另一條D組或G組染色體上，加上正常的兩條21號(hào)，仍多了一條額外的21號(hào)長(zhǎng)臂，而決定本病的關(guān)鍵區(qū)帶為21號(hào)長(zhǎng)臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。
(5)遺傳學(xué)：典型的21三體幾乎都是新發(fā)生(de novo)的，與父母的核型無(wú)關(guān)，經(jīng)是減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。不分主離常發(fā)生在母方生殖細(xì)胞，約占病例數(shù)的95%，另5%見于父方，而且主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即母親是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母親實(shí)際是21三體細(xì)胞較少的嵌合體，因而她們的子女有可能獲得額外的21號(hào)染色體。男性患者不能生育，沒有遺傳給下一代的問(wèn)題。
嵌合型患者有兩個(gè)或兩個(gè)以上的細(xì)胞系(圖2-6)。它們是合子后(post-zygotic)有絲分裂不分離的結(jié)果。如果第一次卵裂時(shí)發(fā)生不分離，就會(huì)產(chǎn)生47，+21和45，-21兩個(gè)細(xì)胞系。而后一種細(xì)胞是很維存活的。因此，導(dǎo)致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有絲分裂，所有嵌合體內(nèi)都有正常的細(xì)胞系。
易位型的21三體征患者細(xì)胞中有一條易位的染色體，后者通常由一條D組或G組染色體與21號(hào)染色體長(zhǎng)臂通過(guò)著絲粒融合(羅氏易位)而成。Dq21q易位中，55%是新發(fā)生的，45%是由于雙親之一有平衡易位。21qGq 易位幾乎全部(96%)是新發(fā)生的，由遺傳而來(lái)的僅占4%。
各種易位的遺傳后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過(guò)減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒和平衡易位攜帶者三種胎兒(圖2-12)。因此，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要意義。
21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遺傳學(xué)意義不完全相同。如果雙親之一為21q21平衡易位攜帶者，就沒有可能娩出表型正常的胎兒，因?yàn)樗麄冎荒墚a(chǎn)生三體或單體的合子。21q22q易位的遺傳后果與Dq22q相似，只是前者更多通過(guò)父親傳遞而后者多由母親傳遞得來(lái)。
(6)遺傳咨詢：各種類型再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同。對(duì)游離型的21三體性，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率與年齡特異風(fēng)險(xiǎn)率相近(即35歲以下約為0.5%，35%歲以上約為1%)。然而，如雙親(通常是母親)之一嵌合體則風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加?？傊旬a(chǎn)生一個(gè)21三體患兒，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)0.5%,而染色體畸變的總風(fēng)險(xiǎn)為1.2%，即不排除再生產(chǎn)其它染色體異常的患兒。
易位型有大約1/2的病例是新發(fā)生的，另1/2是雙親的之一平衡易位引起的。前者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很小，而平衡易位導(dǎo)致的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)估計(jì)。理論上如雙親之一為平衡易位攜帶者，產(chǎn)出患兒風(fēng)險(xiǎn)為33.3%。但實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)低得多，這與雙親哪一方為攜帶者有關(guān)。Dq21q易位攜帶者若是母親，生產(chǎn)患兒的風(fēng)險(xiǎn)為10%-15%;如為父親，則風(fēng)險(xiǎn)為5%或更小。21q21q易位的情況與之大體相同，但易位染色體由父方傳遞的百分比較D/G易位要多，風(fēng)險(xiǎn)率在10%以下。21q21q平衡易位攜帶者的后代100%均是三體征患兒，攜帶者不宜生育。
(7)預(yù)后：患者平均壽命只有16.2歲。50%的患兒在5歲以前死亡。只有8%的患者超過(guò)40歲，2.6%超過(guò)50歲。根據(jù)四川省的資料，人群中患病率僅約為再生時(shí)的1/10。
2.13三體綜合征 1960年P(guān)atau首先描述本病，故又稱為Patau綜合征。新生兒中的發(fā)病率約為1：25 000，女性明顯多于男性。
(1)臨床表現(xiàn)：患兒的畸形和臨床表現(xiàn)要比21三體性嚴(yán)重得多(圖2-18)。顱面的畸形包括小頭，前額、前腦發(fā)育缺陷，眼球小，常有虹膜缺損，鼻寬而扁平，2/3患兒有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，頜小，其它常見多指(趾)，手指相蓋疊，足跟向后突出及足掌中凸，形成所謂搖椅底足。男性常有陰囊畸形和隱睪，女性則有陰蒂肥大，雙陰道，雙角子宮等。腦和內(nèi)臟的畸形非常普遍，如無(wú)嗅腦，心室或心房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，多囊腎、腎盂積水等，由于內(nèi)耳螺旋器缺損造成耳聾。
智力發(fā)育障礙見于所有的患者，而且程度嚴(yán)重，存活較久的患兒還有癲癇樣發(fā)作，肌張功力低下等。
(2)細(xì)胞遺傳學(xué)及遺傳咨詢：80%的病例為游離型13三體，核型為46，XX(或XY)，+13，其余的則為嵌合型或易位型。嵌合型一般癥狀較輕，易位型通常以13和14號(hào)羅氏易位居多，患者有一條t(13q14q)易位染色體，核型為46，-14，+t(13q14q)，其結(jié)果是多了一條13號(hào)長(zhǎng)臂，當(dāng)雙親之一是平衡易位攜帶者時(shí)，因?yàn)榻^大多數(shù)異常胎兒均流產(chǎn)死亡，產(chǎn)出患兒的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)5%或1%。如果雙親之一為13q13q易位攜帶者，由于只能產(chǎn)生三體或單體的合子，流產(chǎn)率達(dá)100%
(3)病因及預(yù)后：與13三 體發(fā)和表關(guān)的因素所知甚少，母親高齡可能是原因之一，患兒母親的平均年齡為31.6歲，父親的平均年齡為34.6歲。此外，有資料表明，79%病例妊娠于寒冷季節(jié)(9-2月)，45%的患兒在出生后一個(gè)月內(nèi)死亡，90%在6個(gè)月內(nèi)死亡，存活至3歲者少于5%，平均壽命為130天。
3.18三體綜合征，1960年Edward等首先描述，故又稱為Edward綜合征(Edward syndrome ).18三體性導(dǎo)致嚴(yán)重畸形，在出生后不久死亡。發(fā)病率約1：3500-8000新生兒。但在某些地區(qū)或季節(jié)明顯增高，達(dá)到1：450-800?；純褐信裕耗行员葹?：1。
(1)臨床表現(xiàn)：患兒出生時(shí)體重低，平均僅2243g,發(fā)育如早產(chǎn)兒，吸吮差，反應(yīng)弱，頭面部和手足有嚴(yán)重畸形(圖2-19)，頭長(zhǎng)而枕部凸出，面圓，眼距寬，有內(nèi)贅眥皮，眼球小，角膜混濁，鼻梁細(xì)長(zhǎng)，嘴小，耳位低，耳廓畸形(動(dòng)物樣耳)，小頜(micrognathia),頸短，有多余的皮膚，全身骨骼肌發(fā)育異常，胸骨短，骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離等。手的畸形非常典型：緊握拳，拇指橫蓋于其它指上，其它手指互相疊蓋，指甲發(fā)育不全，手指弓形紋過(guò)多，約1/3患者為通貫掌。下肢最突出的是“搖椅底足”，拇趾短，向背側(cè)屈起。外生殖器畸形比較常見的有隱睪或大陰唇和陰蒂發(fā)育不良等。95%的病例有先天性心臟病，如室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等，這是死亡的重要原因。腎畸形，腎盂積水也很常見。患兒智力有明顯缺陷，但因存活時(shí)間很短，多數(shù)難以測(cè)量。
(2)細(xì)胞遺傳學(xué)：80%患者核型為47，XY(或XX)，+18;另10%患者為嵌合體，即為46，XY(或XX)/47，XY(或XX)，+18;其余為各種易位，主要是18號(hào)與D組染色體的易位。雙親是平衡易位攜帶者而導(dǎo)致18三體征者很少。
(3)預(yù)后;患兒大多在2-3個(gè)月內(nèi)死亡，平均存活71天，只有極個(gè)別病人超過(guò)兒童期。嵌合型的存活期比較長(zhǎng)。
4.其它染色體三體綜合征 比較重要的有8號(hào)、22號(hào)三體綜合征等。都伴有明顯的發(fā)育畸形和智力低下。還有一系列由易位引起染色體部分三體綜合征，其臨床癥狀取決于額外染色體片段的性質(zhì)和大小。染色體部分三體性可分為兩大類：一類有某一染色體片段的三體性(重復(fù))，同時(shí)又伴有其它染色體的異常(如缺失、易位)，這一類部分三體性的表型比較復(fù)雜，常兼有重復(fù)和缺失片段的某些癥狀;另一類為染色體的某一片段的單純重復(fù)或三體性，這在人類極為少見。
(二)單體及部分單體綜合征
整條常染色體的丟失通常是致死的，因而極為罕見，但確有小染色體(如21號(hào))完全丟失的報(bào)告。由于易位、環(huán)形成或缺失導(dǎo)致的染色體部分單體則比較多見?，F(xiàn)以5q-綜合征，即貓叫綜合征為介紹如下。
貓叫綜合征(5q-綜合征)為最見的缺失綜合征，其發(fā)病率估計(jì)為1：50000，女性多于男性?；紜氲目藿新暦浅Ｋ菩∝埖倪溥渎暎实妹??；純好娌壳樗坪軝C(jī)靈，但實(shí)則智力低下非常嚴(yán)重(智商常低于20)，發(fā)育遲滯也很明顯。常見的臨床表現(xiàn)還有小頭、滿月臉、眼裂過(guò)寬、內(nèi)眥贅皮、下頜小且后縮(圖2-20)。約20%患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等。
患者的染色體缺失片段大小不一。癥狀主要由5p15的缺失引起。畸變多數(shù)是新發(fā)生的。由染色體片段的單純?nèi)笔?包括中間缺失)的占80%，不平衡易位引起的占10%，環(huán)狀染色體或嵌全體則比較少見，由親代染色體重排導(dǎo)致的5p-綜合征不多見。
患者的死亡率低，許多能活到成年。
四、性染色體異常綜合征
(一)性別和性染色體
1.性別的決定 人類有X和Y兩種性染色體，但決定個(gè)體的表型性別是Y染色體。從臨床上看，除個(gè)別例外，凡有Y者皆為男性，否則均為女性。因?yàn)閅染色體上有決定睪丸發(fā)育的睪丸決定因子(testis determining factor,TDF)，而睪丸的存在決定了個(gè)體的性別。
2.X染色體的失活 女性有兩條X染色體而男性只有一條，但女性X染色體的基因產(chǎn)物并未比男性多1倍。這種男女X連鎖基因產(chǎn)物相等的現(xiàn)象在遺傳學(xué)一稱為劑量補(bǔ)償(dosage compensation)。對(duì)這一現(xiàn)象的解釋是：雖然女性有兩條X染色體，但其中一條是失活的，結(jié)果無(wú)論男女都只有一條有功能的X染色體。英國(guó)遺傳學(xué)家Mary Lyon 在1961年首先提出了上述X染色體失活假說(shuō)，即Lyon假說(shuō)，其要點(diǎn)是：①雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)只有一條X染色體有活性，另一條失活并固縮，后者在間期細(xì)胞表現(xiàn)為性染色質(zhì);②失活發(fā)生在胚胎的早期;③失活是隨機(jī)的，即失活的X染色體既可來(lái)自父親也可來(lái)自母親，但一個(gè)細(xì)胞某條X-旦失活，由該細(xì)胞繁衍而來(lái)的子細(xì)胞都具有同一條失活的X染色體。后知，X染色體失活發(fā)生在囊胚期，約在妊娠16天左右。
Lyon學(xué)說(shuō)可以解釋許多遺傳現(xiàn)象，但經(jīng)典的Lyon假說(shuō)不能解釋何以核型為XO的Turner綜合征患者會(huì)有各種異常，又何以多X患者還會(huì)有各種癥狀，而且X越多癥狀越嚴(yán)重?？梢?，為保證正常的發(fā)育，至少在胚胎發(fā)育的某一時(shí)期需要雙份X染色體上的基因?，F(xiàn)在知道，失活的一條XX染色體上的基因并非全都失活，這方面已有一些證據(jù)。如已知Xg血型基因、尋常牛皮癬基因等是不失活的。有作者還提出，Y染色體有一些與X染色體型基因同源的基因，這樣，正常男性或女性都有兩份這類基因，但XO患者缺少一份而XXX患者有三份，因之都有表型異常。
失活的X染色質(zhì)在間期呈固縮狀態(tài)，稱為X染色質(zhì)(X-chromatin)。在口腔頰粘膜細(xì)胞或其它細(xì)胞中都可以用簡(jiǎn)單的染色方法查見(圖2-21)。X染色質(zhì)的數(shù)目是X染色體數(shù)目減1。這樣，當(dāng)懷疑有X染色體異常時(shí)，可以通過(guò)用性染色質(zhì)檢查作出初步診斷。例如，X染色質(zhì)在XO時(shí)為0，正常女性為1，XXY患者為1，XXX患者為2。
(二)性染色體數(shù)目異常綜合征
1.Klinefelter綜合征(Klinefelter syndrome)又稱為先天性睪丸發(fā)育不全或原發(fā)小睪丸癥?；颊咝匀旧w為XXY，即比正常男性多了一條X染色體，因之本亦常稱為XXY綜合征。
Klinefelter綜合征的發(fā)病率相當(dāng)高，男性新生兒中達(dá)到1.2‰。根據(jù)白種人的資料，身高180cm的男性患病率為1/260，在精神病患者或刑事收容機(jī)構(gòu)中為1/100，在因不育而就診者中約為1/20。臨床表現(xiàn)為睪丸小而質(zhì)硬，曲細(xì)精管萎縮，呈玻璃樣變。由于無(wú)精子產(chǎn)生，故97%患者不育?；颊吣行缘诙哉靼l(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，如無(wú)胡須，體毛少，陰毛分布如女性，陰莖龜頭小等，約25%的患者有乳房發(fā)戶(圖2-22)?；颊呱聿母?。四肢長(zhǎng)，一部分患者(約1/4)有智力低下，一些患者還有精神異常及患精神分裂癥傾向。實(shí)驗(yàn)室檢查可見雌激素增多，19-黃體酮增高，激素的失調(diào)與患者的女性化可能有關(guān)。
絕大多數(shù)患者的核型為47，XXY。大約有15%患者為兩個(gè)或更多細(xì)胞系的嵌合體，其中常見的為46，XY/47，XXY;46,XY/48，XXXY。額外的X是由于親代減數(shù)分裂時(shí)X染色體不分離的結(jié)果。
用睪丸酮治療可以收到一定的效果，它可促使第二性征發(fā)良并性病患者的心理狀態(tài)。
2.XYY綜合征 在男嬰中的發(fā)生率為1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超過(guò)180cm，偶爾可見隱睪，睪丸發(fā)育不全并有精過(guò)程障礙和生育力下降，尿道下裂等，但大多數(shù)男性可以生育。XYY個(gè)體易于興奮，易感到欲望不滿足，厭學(xué)，自我克制力差，易產(chǎn)生攻擊性行為。XYY核型是父親精子形成過(guò)程中第二次減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生Y染色體不分離的結(jié)果。
3.Turner綜合征 又稱為45，X或45，XO綜合征、女性先天性性腺發(fā)育不全或先天性卵巢發(fā)育不全綜合征。在新生女嬰中的發(fā)病率約為0.2‰-0.4‰，但在自發(fā)流產(chǎn)胚胎中Turner綜合征的發(fā)生率可高達(dá)7.5%.患者表型為女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有瞼下垂及內(nèi)眥贅皮等，上頜突窄，下頜小且后縮，口角下旋呈鯊魚樣嘴，頸部的發(fā)際很低，可一直伸延到肩部，約50%患者有蹼頸，即多余的翼狀皮膚，雙肩徑寬，胸寬平如盾，乳頭和乳腺發(fā)育差，兩乳頭距寬，肘外翻在本病十分典型(圖2-23)，第四、第五掌骨短而內(nèi)彎，并常有指甲發(fā)育不全。嬰兒期腳背有淋巴樣腫，十分特殊。泌尿生殖系統(tǒng)的異常主要是卵巢發(fā)育差(索狀性腺)，無(wú)濾泡形成，子宮發(fā)育不全，常因原發(fā)性閉經(jīng)來(lái)就診。由于卵巢功能低下患者的陰毛稀少，無(wú)腋毛，外生殖器幼稚。此外，大約有1/2患者有主動(dòng)脈狹窄和馬蹄腎等畸形。
Turner綜合征的核型除典型的45，X(約占55%)外，還有各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型。最常見的是嵌合型46，XX/45，X和46，X,i(Xq)。一般說(shuō)來(lái)，嵌合型的臨床表現(xiàn)較輕，而有Y染色體的嵌合型可表現(xiàn)出男性化的特征，身材矮小和其它Turner癥狀主要是由X短臂單體性決定的，但卵巢發(fā)育不全與不育則更多與長(zhǎng)臂單體性有關(guān)。
Turner綜合征的發(fā)病機(jī)理是雙親配子形成過(guò)程中的不分離，其中約75%的染色體丟失發(fā)生在父方，約10%的丟失發(fā)生在合子后早期卵裂時(shí)。
除少數(shù)患者由于嚴(yán)重畸形有新生兒期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被檢出。其智力發(fā)育障礙也較輕，應(yīng)用激素在14歲以前開始治療可以促進(jìn)第二性征和生殖器官的發(fā)育，月經(jīng)來(lái)潮，心理狀態(tài)改變，但不能促進(jìn)長(zhǎng)高，個(gè)別患者可生育。
4.47，XXX和X女性 本病又稱為超雌(superfemale)。發(fā)病率約為0.8‰或1/2250。
多數(shù)具有三條X染色體的女性無(wú)論外形、性功能與生育力都是正常的，只有少數(shù)患者有月經(jīng)減少、繼發(fā)閉經(jīng)或過(guò)早絕經(jīng)等現(xiàn)象。大約有2/3病智力稍低，并有患精神病傾向。
除了47，XXX外，一些患者的核型為嵌合型，即47，XXX/46，XX。XXX患者的母親生育年齡平均約增高4歲。這表明不分離主要發(fā)生在母親一方。少數(shù)患者有4條甚至5條X染色體。一般來(lái)說(shuō)，X染色體愈多，智力損害和發(fā)育畸形愈嚴(yán)重。
(三)性染色體的結(jié)構(gòu)畸變
1.X染色體的結(jié)構(gòu)異常 常見的X染色體結(jié)構(gòu)異常有各種缺失、易位和等臂染色體。它們的臨床表現(xiàn)多樣，主要取決于涉及X染色體上的哪些區(qū)段異常，因?yàn)椴煌膮^(qū)段載有的基因不同，缺失導(dǎo)致的癥狀也不同。Wyss等曾作一Turner綜合征的核型與癥狀關(guān)系圖。有助于了解X染色體結(jié)構(gòu)異常的表現(xiàn)(圖2-24)。
(1)X短臂缺失(XXp-)：Xp遠(yuǎn)端缺失病人有諸如身材矮小等Turner綜合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整個(gè)短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。X染色體長(zhǎng)臂等染色體[X,i,(Xq)]的臨床表現(xiàn)與此類似，因?yàn)橐踩笔Я苏麄€(gè)短臂。
(2)X長(zhǎng)臂缺失(XXq-)：缺失在q22以遠(yuǎn)者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無(wú)其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征。缺失范圍較大，包括長(zhǎng)臂近端者，有性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其客觀存在體征。X染色體等臂染色體[Xi(p)]與此類似。Xq中間缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它體征，可見中段缺失與Turner體征出現(xiàn)有關(guān)。
通常部分缺失`形成環(huán)狀或等臂染色體的X均選擇性地失省事，從而保證有一條正常的X。
(3)易位：當(dāng)X染色體與常染色體發(fā)生平衡易位時(shí)，由于基因平衡的保持，一般不會(huì)產(chǎn)生癥狀，此時(shí)失活的正常的X染色體。但如平衡易位斷點(diǎn)在q12-q26時(shí)，有活性的X在該區(qū)被分為兩部分，就會(huì)導(dǎo)致性腺發(fā)育異常。此外，如常染色體節(jié)段易位到X染色體產(chǎn)生不平衡易位時(shí)，多數(shù)產(chǎn)生雙著絲粒染色體，其表型取決于Xp或Xq上斷裂點(diǎn)的位置。
2.脆性X染色體綜合征 本世紀(jì)初一些學(xué)者注意到智力下患者中邏輯性多于女性。1943年Martin和Bell在一個(gè)家系兩代人中發(fā)現(xiàn)11名邏輯性患者和兩名輕度智力低下的女性，認(rèn)為該家系智力低下是與X連鎖的，因此X連鎖智力低下又稱為Martin-Bell綜合征。
1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)臂具有“隨體和呈細(xì)絲狀次縊痕”的X染色體。后來(lái)，Sortherland 證明細(xì)絲位位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)7帶(Xq27)。它在低葉酸培養(yǎng)條件下表達(dá)，并提出了脆性部位(franile site)的概念?，F(xiàn)今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為X染色體(fragile X,fra X)(圖2-25)，而它所導(dǎo)致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。
(1)發(fā)病率：本病在邏輯性中的發(fā)病率為1/1000~1/1500，僅次于先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。
(2)臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為中度到重度的智力低下，其它常見的特征尚有身長(zhǎng)和體重超過(guò)正常兒，發(fā)育快，前額突出，面中部發(fā)育不全，下頜大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一個(gè)重要的表現(xiàn)是大睪丸癥。一些患者還有多動(dòng)癥，攻擊性行為或孤癖癥。20%患者有癲癇發(fā)作。過(guò)去曾認(rèn)為由于女性有兩條X染色體，因此女性攜帶者不會(huì)發(fā)病，但由于兩條X染色體中有一條失活，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。
(3)發(fā)病的分子機(jī)理：現(xiàn)今在X脆性部們已發(fā)現(xiàn)了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重復(fù)序列，后者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變(premutation )無(wú)或只有輕微癥狀。女性攜帶者的CGG區(qū)不穩(wěn)定，在向受累后代傳遞過(guò)程中擴(kuò)增，以致在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性達(dá)到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變(full mutation)可關(guān)閉相鄰基因的表達(dá)，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變轉(zhuǎn)化為完全突變只發(fā)生母親向后代傳遞過(guò)程中。根據(jù)對(duì)脆性部位DNA序列的了解，現(xiàn)已可用RFLP連鎖分析、DNA雜交分析、PCR擴(kuò)增等方法來(lái)檢出致病基因。
(4)治療：Lejeune 認(rèn)為葉酸缺乏是Fra X綜合征時(shí)智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實(shí)葉酸的療效。新近一些作者認(rèn)為中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定(clonidine)、心得安者，據(jù)稱可減輕多動(dòng)癥。
3.Y染色體及其結(jié)構(gòu)異常 Y染色體用熒光染色時(shí)，因長(zhǎng)臂未端有寬闊的極明亮的熒光帶，易與21、22號(hào)區(qū)別。Y染色體長(zhǎng)臂的多態(tài)性非常明顯，存在種族差異，大Y在中國(guó)人和日本人中的比例較高。
4.Y染色體的數(shù)目異常 包括前已述及的XYY以及超Y綜合征(XXYY，X-
-等)。Y染色體的結(jié)構(gòu)異常包括Y的長(zhǎng)臂或短臂缺失、等臂染色體i(Yq)和i(Yp)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體(為兩條Y的短臂 相連或兩條Y的長(zhǎng)臂相融合)、倒位和各種涉及Y的易位(即Y與常染色體，Y與X染色體的易位等)。此外性反轉(zhuǎn)綜合征46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一條X染色體所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突變的結(jié)果。
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