靶向怎么治療肺癌

時間：2017-05-15 15:01:46 曉瓊996由分享

　　肺癌是一種非?？膳碌募膊?，那么你知道肺癌要如何治療嗎?下面是學(xué)習(xí)啦小編為大家精心挑選的靶向治療肺癌，希望對大家有所幫助。

　　靶向治療肺癌

　　放化療的方法像是“蒙著眼睛打靶”，命中率低。而靶向藥物的出現(xiàn)，則大大提高了治療的精確度及有效性。靶向治療的前提是要找到正確靶點(diǎn)，一旦明確了致癌的分子靶點(diǎn)，人體內(nèi)的癌細(xì)胞就好像是帶有標(biāo)志的目標(biāo)，更容易被狙擊手找到，一槍斃命。

　　比如融合基因EML4-ALK就是偶然發(fā)現(xiàn)的一個新靶點(diǎn)，更重要的是，在非小細(xì)胞肺癌中，這個融合位點(diǎn)的出現(xiàn)率高達(dá)3%—5%。攻克此位點(diǎn)，將會給肺癌靶向治療帶來突破性進(jìn)展。美好前景促使科學(xué)家們致力于研究專門針對此靶點(diǎn)的ALK抑制劑。不過，因為分子靶點(diǎn)眾多，有的在癌細(xì)胞上，有的在其信號傳導(dǎo)通路上，研究者需要先明確這個靶點(diǎn)和“癌”的關(guān)系，然后才能尋求最合適的方法抑制它。就好像要攻克一個大部隊，除了直面敵軍，切斷食物供給、通訊線路都是有效的辦法。治療最終的目的是打擊癌細(xì)胞，又讓正常的細(xì)胞不受傷害。

　　目前靶向治療已經(jīng)成為治療晚期肺癌的熱點(diǎn)，非小細(xì)胞肺癌的任何階段患者，只要明確了致癌靶點(diǎn)，靶向治療都是首選的治療方案，因為它比較精準(zhǔn)地作用于腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞影響少，毒性和不良反應(yīng)之小也都是放化療所無可比擬的。因此為了更好的治療，我們需要更好的基因篩選方法，更多的肺癌致病基因和靶向藥物有待繼續(xù)發(fā)現(xiàn)。

　　與肺癌抗?fàn)幍穆泛荛L，走得也很艱難，說短時間內(nèi)完全消滅它，顯然太過狂妄。但是通過這些行動和努力，至少讓我們在有限的時間里，可以得到更多拯救健康，延長生命的機(jī)會。

　　肺癌的早期診斷

　　肺癌的早期診斷目前沒有較為穩(wěn)妥的技術(shù)，常規(guī)體檢的胸片對于發(fā)現(xiàn)肺癌無太大助益。國內(nèi)外目前認(rèn)可的是對高?；颊呤褂玫蛣┝緾T，高危患者的定義：55歲以上，每年抽煙≥30包。低劑量CT篩查出較小的結(jié)節(jié)也不一定都是肺癌，而且CT還存在一定的輻射性，且成本較高，不適合作為普篩手段。而且低劑量CT篩查具有一定的假陽性，如果很小的結(jié)節(jié)在每一年的檢查中沒有大小變化，一般傾向于觀察。

　　未來如果可以把分子檢查手段，如腫瘤標(biāo)志物、血液循環(huán)腫瘤DNA，循環(huán)腫瘤細(xì)胞計數(shù)和低劑量CT結(jié)合起來，可能有望提供肺癌早期診斷的檢出率、敏感性和特異性。

　　癌度請您看下圖：國內(nèi)外幾個大型的臨床試驗，使用的都是低劑量CT，這些試驗入組了幾萬名受檢者，連續(xù)跟蹤很多年，可以看出來篩查出的早期肺癌比例約在1%以下，而且I期肺癌比例很高，都在60%以上，I期沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的肺癌治愈率是非常高的。因此癌度提醒您，如屬于高危人群，確實(shí)感覺不適就做個CT吧，胸片不大管用。

　　肺腺癌常見的靶向藥物

　　EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻(xiàn)統(tǒng)計說50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細(xì)胞癌里偶爾出現(xiàn)，沒有特別高的頻率，因此鱗癌患者謹(jǐn)慎盲試EGFR靶點(diǎn)的靶向藥物，最好做基因檢測確定突變情況。

　　EGFR基因90%以上的突變發(fā)生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點(diǎn)適用于第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點(diǎn)適合使用第二代靶向藥物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2雙重抑制劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應(yīng)率，但是副作用較大，目前阿法替尼優(yōu)勢還是在EGFR的罕見突變位點(diǎn)，或Her2突變導(dǎo)致的耐藥。

　　一般而言靶向藥物總是存在耐藥的問題，一代EGFR靶點(diǎn)藥物耐藥的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產(chǎn)生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼(AZD9291)，臨床階段的靶向藥物還有Rociletinib(CO-1686)。當(dāng)然奧希替尼也會耐藥，耐藥的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her2，或者c-MET擴(kuò)增等。C797S突變?nèi)绻蚑790M突變在同一條染色體則稱為順勢構(gòu)型，目前沒有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構(gòu)型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯(lián)合來治療。

　　存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR患者，現(xiàn)有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進(jìn)行放療，全腦放療僅有一次機(jī)會。如果病灶數(shù)目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達(dá)克替尼(PF299804)、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點(diǎn)，存在T790M突變的腦轉(zhuǎn)患者建議選擇AZD9291。

　　ALK融合基因發(fā)現(xiàn)于2007年，后續(xù)一系列對應(yīng)的靶向藥物相繼出現(xiàn)，目前ALK的靶向藥物也有3代了。最常見于ALK基因的20號外顯子與EML4發(fā)生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發(fā)現(xiàn)有27種融合形式，因此檢測時需確保這些融合位點(diǎn)都做了詳細(xì)的覆蓋，避免漏檢。ALK在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化(IHC)、測序等。一般而言是與其他驅(qū)動基因互相排斥。

　　ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼，2011年獲批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點(diǎn)。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個月?？诉蛱婺崮退幒罂梢允褂玫诙鶤LK抑制劑，主要有色瑞替尼(LDK378)、艾樂替尼(CH5424802)、Brigatinib(AP26113)和X-396，其中色瑞替尼和艾樂替尼已經(jīng)獲批上市。

　　這些二代ALK抑制劑都有相應(yīng)的臨床試驗，癌度需要著重提醒的是，不同的二代ALK抑制劑對不同的ALK耐藥位點(diǎn)起作用(詳細(xì)見癌度ALK專帖)，因此克唑替尼耐藥后，較為靈敏地檢測出ALK是什么耐藥位點(diǎn)，對于選擇恰當(dāng)?shù)亩鶤LK抑制劑非常有益，由于組織樣本難以獲取，因此如果對血液樣本使用數(shù)字PCR檢測ALK常見的這些耐藥位點(diǎn)，將使得很多患者受益，再次呼吁基因檢測公司引起重視，早日開發(fā)。

　　ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922，該藥幾乎可以抑制導(dǎo)致克唑替尼耐藥的所有耐藥位點(diǎn)，靶向ALK和ROS1。最新的研究發(fā)現(xiàn)ALK的L1198F突變也導(dǎo)致PF-06463922耐藥，但是這一耐藥位點(diǎn)可以重新用回第一代克唑替尼。

　　入腦能力上，艾樂替尼的入腦效果較強(qiáng)，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。

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