醫(yī)學(xué)知識：白血病介紹

　　白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病?？寺⌒园籽〖?xì)胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機(jī)制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能。臨床可見不同程度的貧血、出血、感染發(fā)熱以及肝、脾、淋巴結(jié)腫大和骨骼疼痛。據(jù)報道，我國各地區(qū)白血病的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。

　　病因

　　1.病毒因素

　　RNA病毒在鼠、貓、雞和牛等動物的致白血病作用已經(jīng)肯定，這類病毒所致的白血病多屬于T細(xì)胞型。

　　2.化學(xué)因素

　　一些化學(xué)物質(zhì)有致白血病的作用。接觸苯及其衍生物的人群白血病發(fā)生率高于一般人群。亦有亞硝胺類物質(zhì)、保泰松及其衍生物、氯霉素等誘發(fā)白血病的報道。某些抗腫瘤細(xì)胞毒藥物，如氮芥、環(huán)磷酰胺、甲基芐肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。

　　3.放射因素

　　有證據(jù)顯示，各種電離輻射可以引起人類白血病。白血病的發(fā)生取決于人體吸收輻射的劑量，整個身體或部分軀體受到中等劑量或大劑量輻射后都可誘發(fā)白血病。小劑量輻射能否引起白血病仍不確定。經(jīng)常接觸放射線物質(zhì)(如鈷-60)者白血病發(fā)病率明顯增加。大劑量放射線診斷和治療可使白血病發(fā)生率增高。

　　4.遺傳因素

　　有染色體畸變的人群白血病發(fā)病率高于正常人。

　　分類

　　按起病的緩急可分為急、慢性白血病。急性白血病細(xì)胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細(xì)胞為主，疾病發(fā)展迅速，病程數(shù)月。慢性白血病細(xì)胞分化較好，以幼稚或成熟細(xì)胞為主，發(fā)展緩慢，病程數(shù)年。按病變細(xì)胞系列分類，包括髓系的粒、單、紅、巨核系和淋巴系的T和B細(xì)胞系。臨床上常將白血病分為淋巴細(xì)胞白血病、髓細(xì)胞白血病、混合細(xì)胞白血病等。

　　臨床表現(xiàn)

　　兒童及青少年急性白血病多起病急驟。常見的首發(fā)癥狀包括發(fā)熱、進(jìn)行性貧血、顯著的出血傾向或骨關(guān)節(jié)疼痛等。起病緩慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐漸進(jìn)展。此外，少數(shù)患者可以抽搐、失明、牙痛、牙齦腫脹、心包積液、雙下肢截癱等為首發(fā)癥狀。

　　1.發(fā)熱

　　是白血病最常見的癥狀之一，表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱和熱型。發(fā)熱的主要原因是感染，其中以咽峽炎、口腔炎、肛周感染最常見，肺炎、扁桃體炎、齒齦炎、肛周膿腫等也較常見。耳部發(fā)炎、腸炎、癰、腎盂腎炎等也可見到，嚴(yán)重者可發(fā)生敗血癥、膿毒血癥等。發(fā)熱也可以是急性白血病本身的癥狀，而不伴有任何感染跡象。

　　2.感染

　　病原體以細(xì)菌多見，疾病后期，由于長期粒細(xì)胞低于正常和廣譜抗生素的使用，真菌感染的可能性逐漸增加。病毒感染雖少見但兇險，須加以注意。

　　3.出血

　　出血部位可遍及全身，以皮膚、牙齦、鼻腔出血最常見，也可有視網(wǎng)膜、耳內(nèi)出血和顱內(nèi)、消化道、呼吸道等內(nèi)臟大出血。女性月經(jīng)過多也較常見，可以是首發(fā)癥狀。

　　4.貧血

　　早期即可出現(xiàn)，少數(shù)病例可在確診前數(shù)月或數(shù)年先出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征(MDS)，以后再發(fā)展成白血病。病人往往伴有乏力、面色蒼白、心悸、氣短、下肢水腫等癥狀。貧血可見于各類型的白血病，老年病人更多見。

　　5.骨和關(guān)節(jié)疼痛

　　骨和骨膜的白血病浸潤引起骨痛，可為肢體或背部彌漫性疼痛，亦可局限于關(guān)節(jié)痛，常導(dǎo)致行動困難。逾1/3患者有胸骨壓痛，此征有助于本病診斷。

　　6.肝脾和淋巴結(jié)腫大

　　以輕、中度肝脾腫大為多見。ALL比AML肝脾腫大的發(fā)生率高，慢性比急性白血病脾臟腫大更為常見，程度也更明顯。淋巴結(jié)腫大ALL也比AML多見，可累及淺表或深部如縱隔、腸系膜、腹膜后等淋巴結(jié)。

　　7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)

　　CNSL系急性白血病嚴(yán)重并發(fā)癥，常見于ALL和AML中的M4和M5，但其他類型也可見到。由于常用化療藥物難以透過血腦屏障，因此成為現(xiàn)代急性白血病治療的盲點和難點。浸潤部位多發(fā)生在蛛網(wǎng)膜、硬腦膜，其次為腦實質(zhì)、脈絡(luò)膜或顱神經(jīng)。重癥者有頭痛、嘔吐、項強(qiáng)、視乳頭水腫，甚至抽搐、昏迷等顱內(nèi)壓增高的典型表現(xiàn)，可類似顱內(nèi)出血，輕者僅訴輕微頭痛、頭暈。顱神經(jīng)(第VI、Ⅶ對顱神經(jīng)為主)受累可出現(xiàn)視力障礙和面癱等。

　　8.其他組織和器官浸潤

　　ALL皮膚浸潤比AML少見，但睪丸浸潤較多見。睪丸白血病也常出現(xiàn)在緩解期ALL，表現(xiàn)為單或雙側(cè)睪丸的無痛性腫大，質(zhì)地堅硬無觸痛，是僅次于CNSL的白血病髓外復(fù)發(fā)根源。白血病浸潤還可累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各種組織和器官，并表現(xiàn)相應(yīng)臟器的功能障礙。

　　9.慢性粒細(xì)胞白血病的癥狀

　　起病緩慢，早期常無自覺癥狀，多因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒛[大而確診。隨著病情發(fā)展，可出現(xiàn)乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等陳代謝亢進(jìn)的表現(xiàn)。由于脾腫大而感左上腹墜脹、食后飽脹等癥狀。檢查時最為突出的是脾腫大，往往就醫(yī)時已達(dá)臍平面。病情可穩(wěn)定1～4年，之后進(jìn)入加速期，迅速出現(xiàn)貧血及更多癥狀，然后很快進(jìn)入急變期，可以急變?yōu)锳ML或者ALL，臨床表現(xiàn)與急性白血病完全一樣，治療效果和預(yù)后則比原發(fā)性急性白血病更差，通常迅速死亡。

　　檢查

　　1.急性白血病

　　(1)血象：血紅蛋白、血小板進(jìn)行性減少，白細(xì)胞計數(shù)可增高或減少，分類可見原始或幼稚細(xì)胞。

　　(2)骨髓象：增生活躍至極度活躍，可伴骨髓纖維化或骨髓壞死。按增生細(xì)胞的系列不同，分為急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)及急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。其骨髓特點如下：

　　1)ANLL：①M1型(急性粒細(xì)胞白血病未分化型)：原粒細(xì)胞≥90%(非紅系細(xì)胞)，早幼粒細(xì)胞少見，中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見;可見Auer小體。紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。②M2型(急性粒細(xì)胞白血病部分分化型)：粒系明顯增生，可見Auer小體;紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)粒細(xì)胞分化程度不同又分為：M2a型：原粒細(xì)胞30%～90%(非紅系細(xì)胞)，單核細(xì)胞<20%，早幼粒細(xì)胞以下階段>10%。M2b型：原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，但以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，核漿發(fā)育明顯不平衡，此類細(xì)胞>30%。③M3型(急性顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血病)：以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，此類細(xì)胞>30%(非紅系細(xì)胞);易見Auer小體;紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)粒細(xì)胞分化程度不同又分為：M3a型(粗顆粒型)：嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大，密集或融合。M3b型(細(xì)顆粒型)：嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。④M4型(急性粒-單核細(xì)胞白血病)：粒系、單核細(xì)胞系增生，紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)粒系、單核細(xì)胞系形態(tài)不同，又分四種類型：M4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，單核細(xì)胞系≥20%(非紅系細(xì)胞)。M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原粒和早幼粒細(xì)胞>20%(非紅系細(xì)胞)。M4c：原始細(xì)胞即具粒細(xì)胞系，又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者>30%(非紅系細(xì)胞)。M4Eo：除具上述特點外，還有粗大而圓的嗜酸顆粒及著色較深的嗜堿顆粒，占5%～30%(非紅系細(xì)胞)。⑤M5型(急性單核細(xì)胞白血病)：單核細(xì)胞系增生，可見細(xì)小Auer小體;紅系、粒系及巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)單核細(xì)胞分化程度不同又分為：M5a型(未分化型)：原始單核細(xì)胞≥80%(非紅系細(xì)胞)。M5b型(部分分化型)：原始、幼稚>30%，原始單核細(xì)胞<80%(非紅系細(xì)胞)。

　?、轒6型(紅白血病)：紅細(xì)胞系>50%，且有形態(tài)學(xué)異常，非紅細(xì)胞系原粒細(xì)胞(或原始+幼稚單核細(xì)胞>30%(非紅系細(xì)胞);若血片中原粒細(xì)胞或原單核細(xì)胞>5%，骨髓非紅系細(xì)胞中原粒細(xì)胞或原始+幼稚單核細(xì)胞>20%。巨核細(xì)胞減少。⑦M(jìn)7型(急性巨核細(xì)胞白血病)：原巨核細(xì)胞>30%。紅系、粒系增生相對抑制。

　　2)ALL：①L1型：原始和幼稚淋巴細(xì)胞明顯增生，比例增高，以小淋巴細(xì)胞為主;核圓形，偶有凹陷與折疊，染色質(zhì)較粗，結(jié)構(gòu)較一致核仁少，不清楚;胞漿少，輕或中度嗜堿。②L2型：原始和幼稚淋巴細(xì)胞明顯增生，比例增高，淋巴細(xì)胞大小不一，以大細(xì)胞為主;核形不規(guī)則，凹陷與折疊易見，染色質(zhì)較疏松，結(jié)構(gòu)不一致，核仁較清楚，一個或多個;胞漿量較多，輕或中度嗜堿。③L3型：原始和幼稚淋巴細(xì)胞明顯增生，比例增高，但細(xì)胞大小較一致，以大細(xì)胞為主;核形較規(guī)則，染色質(zhì)呈均勻細(xì)點狀，核仁一個或多個，較明顯，呈小泡狀;胞漿量多，深藍(lán)色，空泡常明顯，呈蜂窩狀。

　　(3)細(xì)胞化學(xué)染色

　　1)過氧化物酶及蘇丹黑染色：急淋細(xì)胞呈陰性(陽性<3%);急粒細(xì)胞呈強(qiáng)陽性;急單細(xì)胞呈陽性或弱陽性。

　　2)糖原染色：急淋細(xì)胞呈陽性(粗顆?；虼謮K狀，常集于胞漿一側(cè));急粒、急單細(xì)胞呈弱陽性(彌散性細(xì)顆粒狀);紅白血病：幼紅細(xì)胞呈強(qiáng)陽性。

　　3)非特異性酯酶染色：急單細(xì)胞呈強(qiáng)陽性，能被氟化鈉明顯抑制(>50%);急粒細(xì)胞呈陽性或弱陽性，氟化鈉輕度抑制(<50%);急淋細(xì)胞一般呈陰性。

　　4)中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色：急淋白血病積分增高或正常;急粒白血病明顯減低;急單白血病可增高或減低。

　　有條件應(yīng)做免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及基因分型。

　　2.慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)

　　(1)病史;

　　(2)體格檢查：特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大小;

　　(3)體能狀態(tài)：ECOG及疾病累積評分表(CIRS)評分;

　　(4)癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕;

　　(5)血常規(guī)檢測，包括白細(xì)胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白等;

　　(6)血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白等;

　　(7)骨髓活檢±涂片：治療前、療效評估及鑒別血細(xì)胞減少原因。

　　診斷

　　CLL的診斷

　　1.外周血B淋巴細(xì)胞

　　計數(shù)≥5x109/L，且≥3個月。B細(xì)胞<5x109/L，存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少，也可診斷CLL;

　　2.血涂片

　　其中白血病細(xì)胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集。涂抹細(xì)胞也是CLL的特征。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞<55%;

　　3.典型的免疫表型

　　CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表達(dá)(dim)。白血病細(xì)胞限制性表達(dá)κ或λ輕鏈。

　　治療

　　由于白血病分型和預(yù)后分層復(fù)雜，因此沒有千篇一律的治療方法，需要結(jié)合細(xì)致的分型和預(yù)后分層制定治療方案。目前主要有下列幾類治療方法：化學(xué)治療﹑放射治療﹑靶向治療、免疫治療、干細(xì)胞移植等。通過合理的綜合性治療，白血病預(yù)后得到極大的改觀，相當(dāng)多的患者可以獲得治愈或者長期穩(wěn)定，白血病是“不治之癥”的時代過去了。

　　1.AML治療(非M3)

　　通常需要首先進(jìn)行聯(lián)合化療，即所謂“誘導(dǎo)化療”，常用DA(3+7)方案。誘導(dǎo)治療后，如果獲得緩解，進(jìn)一步可以根據(jù)預(yù)后分層安排繼續(xù)強(qiáng)化鞏固化療或者進(jìn)入干細(xì)胞移植程序。鞏固治療后，目前通常不進(jìn)行維持治療，可以停藥觀察，定期隨診。

　　2.M3治療

　　由于靶向治療和誘導(dǎo)凋亡治療的成功，PML-RARα陽性急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3)成為整個AML中預(yù)后最好的類型。越來越多的研究顯示，全反式維甲酸聯(lián)合砷劑治療可以治愈絕大多數(shù)M3患者。治療需要嚴(yán)格按照療程進(jìn)行，后期維持治療的長短則主要依據(jù)融合基因殘留情況決定。

　　3.ALL治療

　　通常先進(jìn)行誘導(dǎo)化療，成人與兒童常用方案有差異，但是近年來研究認(rèn)為，采用兒童方案治療成人患者結(jié)果可能優(yōu)于傳統(tǒng)成人方案。緩解后需要堅持鞏固和維持治療。高?；颊哂袟l件可以做干細(xì)胞移植。合并Ph1染色體陽性的患者推薦聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療。

　　4.慢性粒細(xì)胞白血病治療

　　慢性期首選酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼)治療，建議盡早且足量治療，延遲使用和使用不規(guī)范容易導(dǎo)致耐藥。因此，如果決定使用伊馬替尼，首先不要拖延，其次一定要堅持長期服用(接近終生)，而且服用期間千萬不要擅自減量或者停服，否則容易導(dǎo)致耐藥。加速期、急變期通常需要先進(jìn)行靶向治療(伊馬替尼加量或者使用二代藥物)，然后選擇機(jī)會盡早安排異體移植。

　　5.慢性淋巴細(xì)胞治療

　　早期無癥狀患者通常無需治療，晚期則可選用多種化療方案，例如留可然單藥治療，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合美羅華等化療。新藥苯達(dá)莫司汀、抗CD52單抗等也有效。近年來發(fā)現(xiàn)BCR通路抑制劑的靶向治療可能有顯著效果。有條件的難治患者可以考慮異體移植治療。

　　6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療

　　雖然ALL、AML中的M4、M5等類型常見合并CNSL，但是其他急性白血病也都可以出現(xiàn)。由于常用藥物難以透過血腦屏障，因此這些患者通常需要做腰穿鞘注預(yù)防和治療CNSL。部分難治性患者可能需要進(jìn)行全顱腦脊髓放療。

　　7.干細(xì)胞移植

　　除了少數(shù)特殊患者可能會從自體移植中受益，絕大多數(shù)白血病患者應(yīng)該做異體移植。隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，供者選擇、移植風(fēng)險及遠(yuǎn)期預(yù)后等方面都已經(jīng)有顯著進(jìn)步，因此，異體移植目前是各種中高危白血病重要的根治性手段。

　　8.新的治療方法展望

　　雖然移植可以獲得較好的生存效果，但是移植物抗宿主病等并發(fā)癥可能嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，選擇性免疫治療和各種分子靶向治療是將來治愈白血病的希望，例如腫瘤疫苗、細(xì)胞治療、細(xì)胞信號通路調(diào)節(jié)劑等。

　　預(yù)后

　　除慢性粒細(xì)胞性白血病外，急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病都具有多種不同預(yù)后指標(biāo)，根據(jù)不同的指標(biāo)，可以將這些患者分為不同預(yù)后層次，從而采取不同強(qiáng)度的治療。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于白血病的認(rèn)識越來越細(xì)化，所有患者在確診后都應(yīng)該盡可能完善各種預(yù)后分層所需要的全面檢查，然后制定個體化的治療方案。這些預(yù)后指標(biāo)中，尤其以染色體和各種基因異常為重要。