化學(xué)與生命科學(xué)論文(2)
化學(xué)與生命科學(xué)論文篇二
化學(xué)熱力學(xué)與生命科學(xué)
作者：劉毅敏 趙先英 王祥智 趙華文 楊旭
【關(guān)鍵詞】 熵;,,自由能;,,生命 科學(xué)
摘 要： 綜述了熱力學(xué)中熵和自由能這兩個重要狀態(tài)函數(shù)在生命現(xiàn)象、腫瘤形成、抗癌藥物 研究 、生物大分子結(jié)構(gòu)研究、藥物設(shè)計(jì)、蛋白質(zhì)工程和基因優(yōu)化表達(dá)等中的 應(yīng)用 。
關(guān)鍵詞： 熵; 自由能; 生命科學(xué)
熱力學(xué)是研究各種形式的能量轉(zhuǎn)換 規(guī)律 的科學(xué)。熱力學(xué)的基礎(chǔ)是熱力學(xué)第一定律和熱力學(xué)第二定律，這兩個定律都是人類長期實(shí)踐和大量科學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)的 總結(jié) 。因?yàn)闊崃W(xué)研究的能量轉(zhuǎn)換規(guī)律是 自然 界的一個基本規(guī)律，在其應(yīng)用范圍內(nèi)具有指導(dǎo)意義?；瘜W(xué)熱力學(xué)是熱力學(xué)原理在化學(xué)中的應(yīng)用，它主要研究和解決化學(xué)變化過程中能量轉(zhuǎn)化的規(guī)律、化學(xué)反應(yīng)的方向和限度。人體是一個巨大的化學(xué)反應(yīng)庫，生命過程是建立在化學(xué)反應(yīng)基礎(chǔ)之上的一個非常復(fù)雜的體系。近半個世紀(jì)以來，生物學(xué)研究從整體開始，自上而下進(jìn)入分子層次，而化學(xué)研究則自下而上地逐漸接觸生物體，化學(xué)與生命科學(xué)在細(xì)胞以下、分子以上的區(qū)域相遇，在這個區(qū)域不斷生長出了許多新的生長點(diǎn)，成為生命科學(xué)和化學(xué)的前沿領(lǐng)域?；跓崃W(xué)原理的生命科學(xué)研究也是一個新生長點(diǎn)，本研究就此綜述如下。
1 熵與生命科學(xué)
11 熵與生命在化學(xué)熱力學(xué)中熵(S)是一個重要的函數(shù)。熵是系統(tǒng)混亂度的量度，系統(tǒng)的混亂度越大，熵值越大。熵是狀態(tài)函數(shù)，熵變(ΔS)只取決于體系的始態(tài)與終態(tài)，與過程無關(guān)。在孤立系統(tǒng)的任何自發(fā)過程中，系統(tǒng)的熵總是增加的，這是熱力學(xué)第二定律的一種表達(dá)，也稱為熵增加原理。從宏觀來看生命過程是一個熵增的過程，始態(tài)是生命的產(chǎn)生，終態(tài)是生命的結(jié)束，這個過程是一個自發(fā)的、單向的不可逆過程。衰老是生命系統(tǒng)的熵的一種長期的緩慢的增加，也就是說隨著生命的衰老，生命系統(tǒng)的混亂度增大，當(dāng)熵值達(dá)極大值時即死亡，這是一個不可抗拒的自然規(guī)律。但是，一個無序的世界是不可能產(chǎn)生生命的，有生命的世界必然是有序的。生物進(jìn)化是由單細(xì)胞向多細(xì)胞、從簡單到復(fù)雜、從低級向高級進(jìn)化，也就是說向著更為有序、更為精確的方向進(jìn)化，這是一個熵減的方向，與孤立系統(tǒng)向熵增大的方向恰好相反。但是生命體是“耗散結(jié)構(gòu)”，耗散結(jié)構(gòu)認(rèn)為一個遠(yuǎn)離平衡態(tài)的開放體系，通過與外界交換物質(zhì)和能量，在一定條件下，可能從原來的無序狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N在時間、空間或功能上有序的狀態(tài)，這個新的有序結(jié)構(gòu)是靠不斷耗散物質(zhì)和能量來維持的。生命體通過不斷與外界交換物質(zhì)、能量、信息和負(fù)熵，可使生命系統(tǒng)的總熵值減小,從而有序度不斷提高,生命體系才得以動態(tài)地 發(fā)展 。
12 熵與腫瘤熵增加原理也可以解釋腫瘤在人體內(nèi)的發(fā)生、擴(kuò)散。細(xì)胞基因癌變,造成人體正?；蚪M的異?；罨?細(xì)胞無節(jié)制地?cái)U(kuò)增,使有序向無序轉(zhuǎn)化,加速生命的耗散,熵值異常增大,在短期內(nèi)熵值就增到極大值,人的生命便終止了。 現(xiàn)代 醫(yī)學(xué)研究表明，癌基因以原癌基因的形式存在于正常生物基因組內(nèi)，沒被激活時，不會形成腫瘤。原癌基因是一個活化能位點(diǎn)，在外界環(huán)境的誘導(dǎo)下，細(xì)胞可能發(fā)生癌變，即腫瘤的形成是非自發(fā)的。非自發(fā)的過程是一個熵減的過程，也就是說腫瘤細(xì)胞的熵小于正常細(xì)胞的熵[1]。然而腫瘤細(xì)胞是在體內(nèi)發(fā)生物質(zhì)、能量交換的，人體這個體系就相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞的外部環(huán)境，正是由于腫瘤細(xì)胞的熵減小，導(dǎo)致了人體這個總體系熵增大。越惡性的腫瘤，熵值越小，與體系分化越明顯，使人體的熵增也相對越大，對生命的威脅越大。
13 熵與抗癌藥物的研究熵增原理對人們研究抗癌藥物也有啟發(fā)。例如利用體細(xì)胞雜交法可獲得分泌抗體的雜交細(xì)胞系，當(dāng)導(dǎo)入的抗體素抑制癌細(xì)胞的惡變、削弱它的增殖時，細(xì)胞本身的混亂程度將會減小，趨向于穩(wěn)定的低熵狀態(tài)，這就相當(dāng)于給體系內(nèi)部輸送了負(fù)熵，使體系趨于有序狀態(tài)。又如DNA是許多抗腫瘤藥物的靶分子，這些藥物通過嵌入、溝槽等方式與癌細(xì)胞的DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增生，最終使腫瘤細(xì)胞增生停滯，或使其向正常細(xì)胞分化，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，從而產(chǎn)生抗癌作用。阿霉素(ADM)這個抗腫瘤抗生素就是以典型的嵌入方式與DNA相互結(jié)合的[2]，破壞DNA的模塊功能，阻止轉(zhuǎn)錄過程，在抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)合成的同時，也改變癌基因的結(jié)構(gòu)或 影響 癌基因的表達(dá)。由于ADMDNA復(fù)合物比獨(dú)立的DNA和ADM分子更有序，因此導(dǎo)致一定程度的熵減，有序度增加。
2 自由能與生命科學(xué)
在化學(xué)熱力學(xué)中，自由能是一個很重要的狀態(tài)函數(shù)，它是在等溫等壓及不作非體積功條件下化學(xué)反應(yīng)自發(fā)進(jìn)行的判據(jù)。如果ΔG<0，反應(yīng)正向自發(fā)進(jìn)行;ΔG=0，反應(yīng)達(dá)平衡狀態(tài)，ΔG>0，正向反應(yīng)不能自發(fā)進(jìn)行，而逆向反應(yīng)能自發(fā)進(jìn)行。
21 自由能與生物大分子結(jié)構(gòu)研究
211 一種基于自由能的RNA二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測 RNA在生命活動中有著重要作用， RNA的功能與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，因此研究RNA結(jié)構(gòu)對理解RNA功能、原核基因工程和與RNA有關(guān)的生命現(xiàn)象有著重要意義。但RNA分子降解快、晶體難于獲得， 目前 由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，絕大多數(shù)RNA二級結(jié)構(gòu)還不能用實(shí)驗(yàn) 方法 來測定。近年來，借助 計(jì)算 機(jī)預(yù)測RNA二級結(jié)構(gòu)一直是很活躍的領(lǐng)域，不斷推出了一些預(yù)測方法，測定了許多RNA分子的二級結(jié)構(gòu)?；谧杂赡艿腞NA二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測認(rèn)為[3]，RNA二級結(jié)構(gòu)是通過分子中堿基之間配對形成的，堿基之間的連續(xù)配對形成螺旋區(qū)，對RNA二級結(jié)構(gòu)起著穩(wěn)定作用，從而降低整體結(jié)構(gòu)的自由能，而RNA分子中沒有配對部分形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)(發(fā)卡環(huán)、內(nèi)部環(huán)、膨脹圈和多分支環(huán))，不利于結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，升高自由能，RNA二級結(jié)構(gòu)的形成就是這種矛盾之間的一種平衡。預(yù)測RNA二級結(jié)構(gòu)最常用的方法就是在各種可能的結(jié)構(gòu)之間尋找最小自由能結(jié)構(gòu)，而基本結(jié)構(gòu)的自由能數(shù)據(jù)通過研究體外寡核苷酸穩(wěn)定性獲得。
212 通過自由能的差別劃分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域 蛋白質(zhì)肽鏈從一級結(jié)構(gòu)完全伸展的狀態(tài)折疊成特定的三級結(jié)構(gòu)，其折疊模式很復(fù)雜，蛋白質(zhì)折疊 問題 是現(xiàn)代分子生物學(xué)的研究熱點(diǎn)。結(jié)構(gòu)域是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中普遍存在的一種結(jié)構(gòu)單位，是介于二級結(jié)構(gòu)單元和完整的蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)之間的一種結(jié)構(gòu)層次，可以看作是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、折疊、功能、進(jìn)化和設(shè)計(jì)的基本單位。大多數(shù)的蛋白質(zhì)都可分為若干個結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域的不同組合使蛋白質(zhì)具有不同的三級結(jié)構(gòu)并具有不同的功能，結(jié)構(gòu)域信息對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析在 理論 與應(yīng)用上都具有重要意義。目前對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的劃分還沒有一個十分理想的方法。20世紀(jì)90年代對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分主要是根據(jù)蛋白質(zhì)的幾何結(jié)構(gòu)[4~7]，通常通過目測用手工方法來劃分，但已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足以指數(shù)速率增加的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)目?；诘鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)域是折疊單位的設(shè)想，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的折疊與去折疊形式具有不同的熱力學(xué)能量狀態(tài)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的折疊是由自由能變化驅(qū)動的。一般認(rèn)為，天然蛋白質(zhì)構(gòu)象處于熱力學(xué)上一個低能量態(tài)，如果認(rèn)為結(jié)構(gòu)域作為一種獨(dú)立折疊單元，則應(yīng)該不但結(jié)構(gòu)上相對緊密，而且熱力學(xué)能量上也必然處于較低能量狀態(tài)，因此，用折疊自由能來劃分結(jié)構(gòu)域應(yīng)該更為合理?；谧杂赡艿牡鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分得到了比較滿意的結(jié)果[8，9]。
22 自由能與藥物分子設(shè)計(jì)
221 自由能與反義藥物設(shè)計(jì) 反義藥物是用WatsonCrick堿基配對原理與靶mRNA結(jié)合，并通過降解靶mRNA干擾特定基因表達(dá)的寡核苷酸類藥物。反義寡核苷酸必須能夠與靶mRNA進(jìn)行特異雜交，才能通過RNA酶H依賴機(jī)制等降解靶mRNA。能夠接近靶序列并與之雜交是反義藥物具有藥效的首要條件，因此研究反義藥物及其靶點(diǎn)的構(gòu)效關(guān)系是研究熱點(diǎn)之一。宋海峰等[10]選擇與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的蛋白激酶Cα(PKCα)mRNA作為靶點(diǎn)，使用軟件RNAstructure模擬mRNA二級結(jié)構(gòu)，根據(jù)靶mRNA的一級與模擬的二級結(jié)構(gòu)，選擇二級結(jié)構(gòu)自由能大于零的不穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)單元膨脹環(huán)、內(nèi)環(huán)、發(fā)卡和假結(jié)等作為靶點(diǎn)進(jìn)行反義藥物設(shè)計(jì)。用肺腺癌細(xì)胞株A549評價(jià)反義藥物的體外抗腫瘤生物活性，用軟件SPSS進(jìn)行多元回歸 分析 。結(jié)果表明有效藥物作用靶點(diǎn)相對集中地分布于由若干二級結(jié)構(gòu)單元組成的局部二級結(jié)構(gòu)區(qū)域，稱之為“靶二級結(jié)構(gòu)域(靶域)”。“靶域”結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定，但其中包含不穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)單元，即其自由能大于零。針對不同“靶域”設(shè)計(jì)的反義藥物顯示不同的生物活性(P<0.01)，但靶向同一“靶域”的反義藥物生物活性無統(tǒng)計(jì)差別。結(jié)論提示“靶域”現(xiàn)象有助于反義藥物靶點(diǎn)的選擇，并對探針、引物設(shè)計(jì)及mRNA局部功能的研究具有重要意義。
222 自由能與直接藥物設(shè)計(jì)中的分子對接 直接藥物設(shè)計(jì)是從生物靶標(biāo)大分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，尋找、設(shè)計(jì)能夠與它發(fā)生相互作用并調(diào)節(jié)其功能的小分子，分為分子對接和全新藥物設(shè)計(jì)兩種 方法 。分子對接法是通過將化合物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”，通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置、方向以及構(gòu)象，尋找小分子與靶標(biāo)生物分子作用的最佳構(gòu)象， 計(jì)算 其與生物大分子的相互作用能。利用分子對接對化合物數(shù)據(jù)庫中所有的分子排序，即可從中找出可能與靶標(biāo)分子結(jié)合的分子。分子對接的核心 問題 之一就是受體和配體之間結(jié)合自由能的評價(jià)，精確的自由能預(yù)測方法能夠大大提高藥物設(shè)計(jì)的效率。在過去的20年中，隨著受體和配體相互作用的 理論 研究 以及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法的快速 發(fā)展 ，自由能預(yù)測方法的研究受到了越來越多的關(guān)注。例如表皮生長因子受體(EGFR)和4苯胺喹唑啉類抑制劑的結(jié)合自由能預(yù)測。侯廷軍等[11]采用基于分子動力學(xué)模擬和連續(xù)介質(zhì)模型的自由能計(jì)算方法，預(yù)測了EGFR和4苯胺喹唑啉類抑制劑的相互作用模式，分別預(yù)測了四種可能結(jié)合模式下EGFR和4苯胺喹唑啉類抑制劑間的結(jié)合自由能，最佳結(jié)合模式能夠很好地解釋已有抑制劑結(jié)構(gòu)和活性間的關(guān)系。
23 自由能與蛋白質(zhì)工程蛋白質(zhì)工程的長遠(yuǎn)目標(biāo)就是要設(shè)計(jì)出具有任意功能或結(jié)構(gòu)的全新蛋白。在醫(yī)學(xué)和生物學(xué)上往往需要蛋白質(zhì)的某一功能卻不滿意該蛋白的另外一些特點(diǎn)，如高分子量、抗原性、不穩(wěn)定以及不易折疊等，這些缺陷可以通過把蛋白質(zhì)的功能區(qū)嫁接到另外一個合適的骨架蛋白得以彌補(bǔ)。國際上已發(fā)展了幾種程序用于蛋白質(zhì)功能嫁接的研究。2000年梁世德等[12]報(bào)道了一種蛋白質(zhì)表面功能區(qū)的嫁接。他們認(rèn)為蛋白質(zhì)的功能由表面區(qū)決定，其內(nèi)核只起骨架作用。首先確定被嫁接的配體表面結(jié)合區(qū)的重要?dú)埢?，在骨架蛋白中搜索適合于嫁接這些殘基的位點(diǎn)?；趯τ硽埢腃α,Cβ原子坐標(biāo)，將骨架蛋白疊加到配體蛋白上，評估骨架蛋白與受體蛋白的互補(bǔ)性并留下互補(bǔ)性較好的骨架蛋白。細(xì)調(diào)骨架蛋白與受體蛋白的相對位置，使之具有合理的界面堆積密度，然后在骨架蛋白選出的位置上移植配體蛋白相應(yīng)的殘基。該方法被嫁接的功能區(qū)及骨架蛋白的選擇是用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(PDB)中大小與barstar相仿，殘基數(shù)為81~100的晶體結(jié)構(gòu)或優(yōu)化的平均核磁結(jié)構(gòu)作為骨架蛋白(因barnase是一種110殘基的胞外核酸酶，barstar具有異乎尋常的高親和力，在25℃時結(jié)合自由能為-79.1kJ.mol-1，PDB中已存有Barnasebarstar的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，是研究蛋白蛋白相互作用的理想模型)，共有128個，進(jìn)一步篩選出互補(bǔ)分?jǐn)?shù)較高的4個代表性蛋白作進(jìn)一步 分析 ，即巰基蛋白酶抑制劑(1dvc)、質(zhì)體藍(lán)素(1plb)、轉(zhuǎn)錄起始起因子的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(2hts)以及barstar的核磁結(jié)構(gòu)(1bta)4個蛋白，用打分函數(shù)計(jì)算這4個骨架蛋白的結(jié)合自由能，其中1plb的結(jié)合自由能為-81.6 kJ.mol-1，其結(jié)合自由能較低且平均偏差也小，是理想的骨架蛋白。得出了1plb和1bta同barnase優(yōu)化后復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，結(jié)果較好。
24 自由能與基因診斷
241 自由能與人血管生成素基因的優(yōu)化表達(dá) 惡性腫瘤尤其是實(shí)體腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都依賴于新生血管的不斷形成，通過新生毛細(xì)血管為腫瘤提供必需的營養(yǎng)，帶走腫瘤代謝產(chǎn)物，為腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移提供必要條件。血管生成素(angiogenin,ANG)廣泛存在于多種腫瘤組織中，在腫瘤發(fā)生的不同階段刺激新生血管的形成，且腫瘤患者血液中ANG水平高低與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)[13]。如果能抑制ANG誘導(dǎo)的腫瘤血管形成，就有可能抑制腫瘤生長，甚至殺傷腫瘤細(xì)胞。利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)血管生成素，對于研究血管生成素的作用機(jī)制及尋找抗血管生成素的藥物具有重大價(jià)值，但是該基因在大腸桿菌中不能直接表達(dá)。路凡等[14]根據(jù)原核翻譯起始序列的局部二級結(jié)構(gòu)自由能設(shè)計(jì)了AUG上下游序列，并利用RTPCR方法從人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549中擴(kuò)增出起始區(qū)改造的ANG基因，成功構(gòu)建了人ANG的高效表達(dá)菌株。該菌株經(jīng)溫度誘導(dǎo)后，SDSPAGE分析顯示所表達(dá)的重組hANG蛋白質(zhì)占細(xì)菌總蛋白質(zhì)的30%以上，純化后的ANG在體外能夠有效地刺激雞胚絨毛尿囊膜的血管形成。結(jié)果表明，所設(shè)計(jì)的優(yōu)化表達(dá)方法對人ANG基因的表達(dá)是成功的。
242 自由能與人白細(xì)胞介素4在大腸桿菌中的優(yōu)化表達(dá) 人白細(xì)胞介素4(interleukin4,IL4)是一重要的免疫活性調(diào)節(jié)分子，主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的增殖分化及功能調(diào)空方面起重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)IL4在樹突狀細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)中至關(guān)重要。而樹突狀細(xì)胞作為一種體內(nèi)最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞在抗腫瘤、抗感染免疫中具有不可忽視的作用。黃欣等[15]根據(jù)原核翻譯起始序列的局部二級結(jié)構(gòu)自由能，設(shè)計(jì)了AUG上下游序列，并在人IL4基因下游插入部分大腸桿菌(E.coli)LacZ序列以提高mRNA的穩(wěn)定性，成功地構(gòu)建了人IL4的高效表達(dá)克隆，命名為pLCM182hIL4。經(jīng)分析顯示所表達(dá)的重組IL4蛋白質(zhì)占細(xì)菌總蛋白的30%，且非常穩(wěn)定，目的基因下游沒有插入LacZ序列所構(gòu)建的表達(dá)克隆pCZHhIL4在大腸桿菌中的表達(dá)量則占細(xì)菌總蛋白的20%左右。而后利用同樣原理對人白細(xì)胞介素17進(jìn)行優(yōu)化表達(dá)設(shè)計(jì)也獲得了同樣的結(jié)果。因此該方法所設(shè)計(jì)的優(yōu)化表達(dá)方法對人IL4基因的表達(dá)是成功的。綜上所述，熱力學(xué)原理與生命 科學(xué) 的相互滲透、相互融合，可以不斷開拓?zé)崃W(xué)和生命科學(xué)的新的研究領(lǐng)域。
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