阿片類藥物引起呼吸抑制的藥理學(xué)基礎(chǔ)

1.1 阿片受體與呼吸功能
阿片受體是介導(dǎo)內(nèi)源性阿片肽生物學(xué)效應(yīng)和外源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛等藥理學(xué)作用的受體。自1973年以來，國外學(xué)者相繼發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在著阿片受體，這些受體分布在痛覺傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒行為相關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)等。經(jīng)典的阿片受體可分為μ、δ、κ 3種類型，不同類型受體有不同的存在位點及生理作用。三種受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，該類受體具有相同的基本結(jié)構(gòu)：一個細胞外氨基端區(qū)域，七個跨膜域以及一個細胞內(nèi)羧基端尾區(qū)。其中，μ受體對呼吸的抑制作用最為肯定，研究的也最多。它位于脊髓以上水平，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是邊緣系統(tǒng)、紋狀體、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)，被激活后，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制等作用。 Matthes[1]等報道，給予鎮(zhèn)痛劑量嗎啡（6mg/kg）野生型小鼠出現(xiàn)呼吸頻率下降，而MOR（μ受體的分子生物學(xué)命名）缺失小鼠沒有改變。 MOR缺失小鼠使用極高劑量（1600mg/kg）的嗎啡出現(xiàn)死亡時也無典型的呼吸抑制[2]。人的μ受體DNA位于第6號染色體的q24-25和第3號染色體的q26[3]，與大鼠的μ受體有95%的同源性，含有400個氨基酸殘基。在中腦、紋狀體和丘腦中可以觀察到高水平的μ受體mRNA的表達，而腦皮層則表達量很低。Pasternak等用3H標(biāo)記放射性配基進行受體結(jié)合研究實驗，發(fā)現(xiàn)納洛酮能抑制放射性配基結(jié)合于μ1受體結(jié)合位點。體內(nèi)研究表明，其能夠選擇性拮抗嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛反應(yīng)，不能對抗呼吸抑制和軀體依賴作用，因此提出μ型受體可能存在μ1、μ2兩個亞型。μ1受體主要作用是鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，使心率減慢；μ2受體則與呼吸抑制，欣快感和生理依賴性相關(guān)。δ受體調(diào)控通過調(diào)節(jié)或拮抗μ受體所致的呼吸抑制而發(fā)揮其調(diào)節(jié)呼吸的功能。而主要分布于大腦皮質(zhì)的κ受體對呼吸功能影響較小。近年來也有報道阿片受體在外周組織如肺，氣管，心，腎，肝，脾等也有分布，其中阿片受體在整個呼吸道分布密度以肺泡壁為最高[4]。
3 種阿片受體能夠介導(dǎo)cAMP形成的抑制，μ和δ受體的活化通常會增加K+通道的開放，引起神經(jīng)元超極化和動作電位生成抑制作用。κ受體的活化導(dǎo)致Ca2通道的開放抑制，這是一種突觸傳導(dǎo)抑制的機制。阿片受體活化的整體效應(yīng)是抑制神經(jīng)傳導(dǎo)。其對呼吸的影響主要是通過抑制腦橋嘴背側(cè)神經(jīng)元的自發(fā)放電來實現(xiàn)。μ 受體通過G蛋白α亞基介導(dǎo)，作用于延髓與控制呼吸節(jié)律的有關(guān)神經(jīng)元對呼吸產(chǎn)生影響。在延髓和腦橋的腹側(cè)表面，特別是孤束核和疑核被認為是阿片受體產(chǎn)生呼吸抑制的重要部位[5，6，7]。μ受體對呼吸功能產(chǎn)生顯著的抑制作用，包括呼吸頻率，潮氣量和對CO2的敏感性等[8]。
1.2按照阿片類藥物與阿片受體的關(guān)系可以分為三類：阿片受體激動劑，主要激動μ受如嗎啡，哌替啶，芬太尼族等；阿片受體激動-拮抗劑，主要激動κ受體，對δ受體也有一定的激動作用，而對μ受體有不同程度的拮抗作用。由于作用的受體不同，這類藥與純阿片受體激動劑相比，其引起呼吸抑制作用較輕，很少產(chǎn)生依賴，但鎮(zhèn)痛作用也較小。它們中的一些可被用作拮抗劑，如烯丙嗎啡，而另一些則可用作鎮(zhèn)痛藥，如噴他佐辛、丁丙諾啡、納布啡等。但是烯丙嗎啡不能用于拮抗阿片受體激動- 拮抗劑引起的呼吸抑制，反而有可能使之加重，目前已被廣泛使用的納絡(luò)酮取代；阿片受體拮抗劑，主要拮抗μ受體，對κ和δ受體也有一定的拮抗作用，如納絡(luò)酮、納曲酮和納美芬等。納洛酮是目前使用最多的一種人工合成的阿片受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為1-N-烯丙基-14羥-去甲二氫嗎啡酮，是阿片類麻醉藥的特效解毒藥，能拮抗阿片受體激動劑和阿片受體激動-拮抗劑對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，具有催醒、解除呼吸抑制的作用[9]。
1.3 不同給藥途徑對呼吸系統(tǒng)的影響
作為靜脈復(fù)合麻醉或靜吸復(fù)合麻醉的重要組成部分，靜脈給藥途徑在阿片類藥物的臨床應(yīng)用中占據(jù)相當(dāng)大的比重，廣泛應(yīng)用于各種手術(shù)及危重病人，尤其需行控制呼吸者，藥物的呼吸抑制反而有利于呼吸治療。隨著脊髓膠質(zhì)區(qū)中阿片受體的發(fā)現(xiàn)，又提出了椎管內(nèi)給藥的途徑，1979年臨床醫(yī)生首次在椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物。經(jīng)過多年的臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)，與全身用藥及其它給藥方式相比，椎管內(nèi)阿片類藥物可以更大程度的減少藥物劑量、不良反應(yīng)，增強鎮(zhèn)痛效果。呼吸抑制是椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物后可能引起的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。硬膜外腔應(yīng)用嗎啡后可能再1h之內(nèi)出現(xiàn)呼吸抑制；而硬膜外腔應(yīng)用脂溶性阿片類藥物可能在幾分鐘之內(nèi)即出現(xiàn)呼吸抑制。與早期呼吸抑制相比，遲發(fā)性呼吸抑制更難預(yù)料。遲發(fā)性呼吸抑制與阿片類藥物在腦脊液中向頭側(cè)彌散有關(guān)。硬膜外腔應(yīng)用芬太尼或舒芬太尼，腦脊液中藥物濃度達到高峰所需的時間分別為 10~20min和6min；而硬膜外腔應(yīng)用嗎啡后，腦脊液中嗎啡濃度達到高峰所需的時間為1~4h，因此椎管內(nèi)應(yīng)用水溶性阿片類藥物嗎啡更容易發(fā)生遲發(fā)性呼吸抑制，Bernards等[10]的研究也證明此觀點。
近年來，鎮(zhèn)痛技術(shù)和藥物方面的大量研究旨在探討新的鎮(zhèn)痛藥物和新的給藥途徑，力圖改善鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)。TTS（經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)）芬太尼貼劑已經(jīng)獲得了美國FDA的認可，這種給藥途徑雖起效緩慢，但可以在術(shù)后24h內(nèi)提供與靜脈注射同等劑量藥物時相當(dāng)?shù)难逅幬餄舛?，且?yīng)用TTS芬太尼時發(fā)生呼吸抑制現(xiàn)象很少見。其它一些新的給藥途徑，如可控電離導(dǎo)入法、經(jīng)口腔鼻腔以及眼球粘膜給藥法，因為給藥方便和不亞于其它途徑的生物利用度，有著廣泛的應(yīng)用前景，對呼吸的抑制作用也有待進一步的臨床研究。
2. 各種阿片受體激動劑對呼吸功能的影響
2.1 嗎啡
嗎啡，作為經(jīng)典的阿片類代表藥物，是純阿片受體激動劑，有著顯著的呼吸抑制作用。主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢。潮氣量變化則依給藥途徑而異：靜脈注射后一般都減少；其他途徑給藥時先增加后減少，則分鐘通氣量亦隨之下降。呼吸抑制程度與劑量相關(guān)，大劑量可導(dǎo)致呼吸停止，這時嗎啡急性中毒的主要致死原因。嗎啡對呼吸的抑制，主要在于延髓呼吸中樞對CO2的反應(yīng)性降低；其次在腦干呼吸調(diào)整中樞受抑制。此外，嗎啡還降低頸動脈和主動脈化學(xué)感受器對缺氧的反應(yīng)性。嗎啡由于釋放組胺和對平滑肌的直接作用而引起支氣管痙攣，對支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作。
2. 2 哌替啶和苯哌利定
這兩藥亦是純阿片受體激動劑，對呼吸都有明顯的抑制作用，與嗎啡相似，其程度與劑量相關(guān)。

2. 3 芬太尼族類
芬太尼族類鎮(zhèn)痛藥的作用強度大大高于嗎啡。芬太尼效價為嗎啡的100倍，而芬太尼與舒芬太尼、瑞芬太尼的效價比為1:12和 1:1.2。其鎮(zhèn)痛作用主要是通過激活μ1型受體介導(dǎo)的，同時也會激活部分μ2型受體和δ受體，后兩者被認為主要涉及到對呼吸動力的抑制作用[11]。幾乎所有的阿片類藥物均會產(chǎn)生劑量依賴的通氣抑制作用，因此芬太尼族類對于呼吸功能的影響一直受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。
2. 3.1芬太尼
芬太尼合成于1960年，和嗎啡一樣，發(fā)揮有效的鎮(zhèn)痛作用的同時往往引起顯著的呼吸動力的減弱。靜脈應(yīng)用芬太尼對呼吸驅(qū)動力、呼吸時間、呼吸肌活動均有抑制作用。主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，靜脈注射后5~10min呼吸頻率減慢至最大程度，抑制程度與等效劑量哌替啶相似，持續(xù)約10min后逐漸恢復(fù)。快速靜脈注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影響通氣。劑量較大時潮氣量也減少，甚至停止呼吸。其呼吸抑制時間長于鎮(zhèn)痛時間。此外，在長時間的連續(xù)注射后芬太尼的蓄積作用會更加明顯，可出現(xiàn)呼吸抑制和延遲復(fù)蘇。Ferquson等[12]研究芬太尼對呼吸模式的作用結(jié)果使吸氣持續(xù)時間增加了30%，呼氣持續(xù)時間增加了95%，潮氣量的增加與吸氣時間成比例。同時吸氣時的氣流模式發(fā)生了改變，吸氣起始時的氣流增加率有所減少。
由于芬太尼的脂溶性很強，易于透過血腦屏障而進入腦，也易從腦重新分布到體內(nèi)其他組織，尤其是肌肉和脂肪組織。單次注射的作用時間短暫，與其再分布無關(guān)。如反復(fù)多次注射，則可產(chǎn)生蓄積作用，其作用持續(xù)時間延長。注藥后20~90min血藥濃度可出現(xiàn)第二個較低的峰值。因此芬太尼如反復(fù)注射或大劑量注射，可在用藥后3~4h出現(xiàn)延遲性呼吸抑制，臨床上極應(yīng)引起警惕。
2. 3.2舒芬太尼
舒芬太尼合成于20世紀(jì)70年代中期，與芬太尼相比，它對μ1型受體具有更高的選擇性，鎮(zhèn)痛作用是芬太尼族類中最強的，且維持時間持久。舒芬太尼對呼吸也有抑制作用，其程度與等效劑量的芬太尼相似，引起胸壁僵硬的作用也相似，只是持續(xù)時間較芬太尼長。但是另一方面，舒芬太尼的時量相關(guān)半衰期（靜脈恒速輸注藥物一段時間停藥后，中央室藥物濃度下降50% 所需的時間）與芬太尼相比下降了7倍，因此也減少了蓄積的危險性[8,11]。舒芬太尼對呼吸抑制的時間短于鎮(zhèn)痛時間，復(fù)蘇時間也短于芬太尼。Conti 等[13]的研究結(jié)果顯示，舒芬太尼的連續(xù)輸注可以用來作為一種單純的鎮(zhèn)靜劑，用來使患者緩解不適，和達到所需要的清醒狀態(tài)下的鎮(zhèn)靜水平，同時并不引起顯著的對呼吸動力，分鐘通氣量，呼吸頻率和呼吸模式的影響。
2. 3.3瑞芬太尼
瑞芬太尼是芬太尼家族中的新成員，合成于20世紀(jì)90年代初，是純μ型阿片受體激動劑，清除半衰期僅6min，是超短時，強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，具有起效快，作用時間短，恢復(fù)迅速，無蓄積作用，麻醉深度易于控制等優(yōu)點。較之芬太尼和舒芬太尼，瑞芬太尼在無痛人流，無痛胃、腸鏡等短小手術(shù)領(lǐng)域中的應(yīng)用已顯示出明顯的優(yōu)越性。瑞芬太尼對呼吸也有抑制作用，其程度亦與等效劑量的芬太尼相似，但持續(xù)時間較短，停藥后恢復(fù)更快，停止輸注后3~5min恢復(fù)自主呼吸。也可引起肌僵硬，但發(fā)生率較低。Noseir等 [14]的研究結(jié)果顯示，瑞芬太尼也會產(chǎn)生劑量依賴的呼吸頻率減慢及ETCO2的上升，且這種抑制與注射速度有關(guān)，減慢注藥速度可減少呼吸抑制的發(fā)生率。 Glass等[15]對48名健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，單次推注瑞芬太尼0.0625-2µg/kg或阿芬太尼8-32 µg/kg，動脈氧和二氧化碳分壓得變化都在注藥后5min達最大效應(yīng)。而然，這種效應(yīng)的持續(xù)時間，瑞芬太尼要比阿芬太尼短一些（20vs.30min）。一組志愿者在無任何外界條件刺激，吸入氣中保持8%CO2濃度的條件下，持續(xù)輸注瑞芬太尼0.05-0.1µg· kg-1 · min-1可以使分鐘通氣量下降50%[16]。Babenco等[17]的研究結(jié)果顯示，單次推注瑞芬太尼的呼吸抑制最早在給藥后2.5min出現(xiàn)，50%患者出現(xiàn)呼吸抑制的效應(yīng)位濃度EC50為1.12ng/ml。Bouillon[18]等的研究結(jié)果強調(diào)，瑞芬太尼是一種強效的呼吸抑制劑，通氣抑制的C50約為0.92ng/ml，特別是在單次推注的情況下最有可能出現(xiàn)臨床顯著的低通氣狀態(tài)。同時輔以異氟醚吸入或異丙酚輸注，可使患者保留自主呼吸的瑞芬太尼最大輸注速率為0.05µg· kg-1 · min-1 [19,20]。
2. 3.4芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼對呼吸功能影響的比較
Engoren 等[21]在比較了芬太尼，舒芬太尼和瑞芬太尼后得出結(jié)論使用超短時麻醉鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼和瑞芬太尼的心臟外科病人術(shù)后所需的機械通氣時間和ICU的監(jiān)護時間和芬太尼組的差別沒有顯著差別（P>0.05）。Bilgin等[22]在比較了阿芬太尼、芬太尼和舒芬太尼對血流動力學(xué)和呼吸參數(shù)的影響得出結(jié)論，芬太尼組的平均心率和SpO2要小于阿芬太尼和瑞芬太尼組，但三組間的差異沒有顯著性，而且三組的平均SpO2都大于94%。Casati等[23] 通過雙盲試驗評估30例健康患者在上腹部外科手術(shù)中使用七氟醚全麻，加用小劑量舒芬太尼或瑞芬太尼，并聯(lián)合術(shù)后硬膜外止痛法對呼吸的影響。結(jié)果顯示，手術(shù)期間瑞芬太尼和舒芬太尼的作用效應(yīng)無明顯差別，但是瑞芬太尼組的拔管時間早于舒芬太尼組（P=0.05），而且在術(shù)后7h內(nèi)SpO2的下降小于舒芬太尼組 (P=0.001)，舒芬太尼組中有7人（n=15）術(shù)后氣7h內(nèi)至少發(fā)生一次SpO2低于90%，且長達1min以上（P=0.006）。 Guggenberger等[24]的研究顯示給進行冠狀動脈手術(shù)的病人術(shù)中應(yīng)用大劑量的瑞芬太尼和舒芬太尼，所有研究對象術(shù)后的CO2的反應(yīng)敏感性，一秒鐘用力呼氣量，肺活量和功能殘氣量于基線相比均有所減少。但是瑞芬太尼組的受試對象的CO2的反應(yīng)敏感性下降和肺膨脹不全要低于舒芬太尼組（P<0.05），且瑞芬太尼組的術(shù)后住院時間也短于舒芬太尼組（P<0.05）。Beloeil等[25]比較瑞芬太尼和舒芬太尼用于保留自主呼吸的沖擊波體外碎石術(shù)的隨機雙盲研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)中鎮(zhèn)痛效果相似，術(shù)中瑞芬太尼組與舒芬太尼組呼吸抑制的發(fā)生率分別為53%和73%，術(shù)畢這個比例分別降至20%和53%。Cortinez等[26]也通過比較在體外震波碎石術(shù)中靶控輸注芬太尼或瑞芬太尼得出結(jié)論，芬太尼和瑞芬太尼的 EC50（即使50%的受試者獲得足夠鎮(zhèn)痛效果的藥物濃度）分別為2.9 ng/ml和2.8 ng/ml，但是在達到相同的EC50的同時，芬太尼組的受試者的低氧血癥和嘔吐的發(fā)生率高于瑞芬太尼組(P<0.05)。但徐志榮等[27]的研究結(jié)果顯示瑞芬太尼復(fù)合異丙酚用于人工流產(chǎn)的麻醉效果雖強于芬太尼復(fù)合異丙酚，呼吸抑制發(fā)生率卻是瑞芬太尼高于芬太尼。
隨著芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼在臨床應(yīng)用的日益普遍，它們對于呼吸功能的影響也越來越受到關(guān)注。查閱國內(nèi)外已有的研究資料發(fā)現(xiàn)，芬太尼族類的鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸功能抑制都較為相似，主要表現(xiàn)為呼吸驅(qū)動力的減弱、呼吸時間的延長、呼吸頻率減慢，從而引起氧飽和度下降和對CO2敏感性下降等方面。但是，由于各自的藥代動力學(xué)特點的不同，芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼所引起的呼吸抑制又稍有不同。舒芬太尼與芬太尼相比，鎮(zhèn)痛作用強，持續(xù)時間久，但另一個方面，舒芬太尼的體內(nèi)消除較芬太尼快，蓄積的危險也較芬太尼小。因此與其強大的鎮(zhèn)痛作用相比，舒芬太尼對呼吸功能的影響相對較小。對于瑞芬太尼而言，它與芬太尼或舒芬太尼對術(shù)中呼吸功能的抑制表現(xiàn)極為相似，但由于其獨特的酯酶代謝方式所致的超短效，無蓄積的特點，在作用持續(xù)時間和術(shù)后呼吸恢復(fù)方面占有極大優(yōu)勢。具體的劑量或藥物濃度對于呼吸功能影響的發(fā)生率或與呼吸抑制程度之間的關(guān)系有待進一步的研究，以指導(dǎo)在保持病人自主呼吸的短小手術(shù)中的應(yīng)用，以及在大手術(shù)和長時間使用后呼吸功能恢復(fù)的判斷