咪唑安定臨床應(yīng)用已有多年歷史, 主要認(rèn)為它的效能只是在對人的意識(shí)知曉方面; 例婦麻醉誘導(dǎo), 輔助臨床麻醉，鎮(zhèn)靜睡眠, 清醒鎮(zhèn)靜, 抗焦慮作用等方面. 而對于它的協(xié)同鎮(zhèn)痛方面， 尤其在應(yīng)用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛麻醉, 仍未被接受或認(rèn)識(shí).近年來, 國外較重視這方面研究焦點(diǎn)是關(guān)于咪唑安定鞘內(nèi)或硬膜外用于麻醉鎮(zhèn)痛越來感興趣, 并進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)與臨床研究.其與阿片類藥并用治療神經(jīng)原性疼痛. 咪唑安定鞘內(nèi)應(yīng)用研究現(xiàn)狀.

<<Anesthesia & Analgesia>>. Cousins M. and .Miller RD. [1-3]. 2004 發(fā)表編輯部文章提及近年來咪唑安定鞘內(nèi) (Intrathecal Midazolam, IT ) 應(yīng)用文章不斷增加報(bào)道, 超過 100例以上病人成功的經(jīng)驗(yàn), 作者認(rèn)為這樣做不是慫恿 IT midazolam 臨床應(yīng)用, 而是居于咪唑安定符合應(yīng)用鞘內(nèi)條件, 藥物來源可靠 等理由. 但也指出現(xiàn)在仍不是定論, 仍然需要臨床進(jìn)一步研究與驗(yàn)證, 尤其對是否有神經(jīng)毒性問題仍需進(jìn)步探討. 國內(nèi)應(yīng)用咪唑安定于硬膜外已有報(bào)道. 1998年楊曉春,王忠群[4]. 首先報(bào)道用于硬膜外, 至為數(shù)不多. 本文目的: 在提供有關(guān)國內(nèi)外信息, 評估鞘內(nèi)應(yīng)用咪唑安定的可行性,,安全性與臨床意義.

一. 咪唑安定 臨床前實(shí)驗(yàn)研究

1. 最早次實(shí)驗(yàn)始于 Whitwan JG.[5] et al, (Lancet 1982; ),
2. .1990 ,Gaumann . 等研究發(fā)現(xiàn)IT Midazolam 抗傷害效應(yīng) .
3 Goodchil and Serao 等.進(jìn)行鎮(zhèn)痛效應(yīng)研究IT midazolam, (鼠). 急性痛模型反應(yīng)甩尾試驗(yàn)劑量相關(guān)潛伏期延長, 大劑量才有運(yùn)動(dòng)影響, 100g/10l .IT midazolam ( 10-30g) 可抑制二期 fomaline反應(yīng) 及50% 降低甩尾反應(yīng) [ 6]
4. 羊的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驼撟C安全性. :
(1). IT midazolam 機(jī)制. 抗傷害效應(yīng)是通過脊髓 咪唑- GABA受體介導(dǎo).[4-6]
(2). 與其他鎮(zhèn)痛藥物; 例如 嗎啡, 芬太尼等 協(xié)同效應(yīng)
(3). 與可樂定有協(xié)同技抗傷害作用. .[7]
(4). IT midazolam 5mg/d (n=40, 15mg/d (n=7) 產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛作無毒性開提示安全應(yīng)
用.[8] , 有關(guān)歷史材料， 見表1.

二. 咪唑安定臨床應(yīng)用研究

1． 用于臨床倫理學(xué)依據(jù)
咪唑安定其毒性問題是研究焦點(diǎn) : (1).咪唑安定 含有合適的賦形劑, 實(shí)驗(yàn)觀察未發(fā)現(xiàn)毒性作用. (2). 各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中, 顯示無慢性畜積不良反應(yīng). (3). 顱內(nèi)模型實(shí)驗(yàn), 顯示無毒性作用.[9]，(4). 咪唑安定抗傷害效應(yīng), 已有許多實(shí)驗(yàn)證實(shí) .
2 IT midazolam 早期臨床應(yīng)用. (1). 98年以來, 每年有關(guān)研究數(shù)百篇. (Anesth. & Analg Journal index). (2). 1986-年以后 18 篇文章復(fù)習(xí)789 例接受 IT mida., 17例連續(xù)脊麻, .發(fā)現(xiàn)對急性痛(手術(shù)后痛)及慢性痛(癌性痛與神經(jīng)源性痛) 有明顯效果[10]
延長鎮(zhèn)痛效應(yīng)及第一次要藥時(shí)間. Tucker et al.[11] (A & A ,2004). 547例接受混合IT midazolam + fentanyl, 未見有明顯付作用, 及神經(jīng)損傷征, 例如; 下肢無力, 痛, 大小便功能異常 等. (3). IT midazolam 劑量 < 2mg (1-2mg) , 未見有任何付反應(yīng)及神經(jīng)損傷. (4). IT midazolam 合并芬太尼用于分娩痛, 已有報(bào)道及良好效果. 30例產(chǎn)婦宮口開至2-6cm時(shí) , IT mida 2 mg , Fentanyl 10 g ,單獨(dú)立或合并應(yīng)用比較. VAS 評分, 分別于2d, 1 month 評分顯單獨(dú)用效果不明顯, 伍用芬太尼明顯壇加鎮(zhèn)痛效果及延長鎮(zhèn)痛時(shí)間, 對心血管及嬰兒無不良影響[1 2] , (5). 王煥亮[13] 40例臨床觀察. 分為二組 : 咪唑安定1mg, 0.5%布比卡因2.5ml , 生理鹽水0.2ml. (n=20); 另組 0.5%布比卡因2.5 ml
(n=20, 對照組). 結(jié)果與對照組比較, 顯示咪唑組鎮(zhèn)痛時(shí)間及運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間均延長, (P< 0.01), 有效鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(P<0.001). (6).王建平, 李榮平.[14] 剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外注入咪唑安定, 咪唑安定/布比卡因 或布比卡因鎮(zhèn)痛比較 , 發(fā)現(xiàn)咪唑安定的鎮(zhèn)痛效影果明顯提高 [15]

三. IT Midazolam鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制

早期研究發(fā)現(xiàn) -羥丁酸 (GABA)受體對傳入神經(jīng)與脊髓背根, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起的調(diào)節(jié)作用, 同時(shí)對神經(jīng)元興奮性亦有調(diào)節(jié)作用. 如果阻滯GABAa受體激動(dòng), 導(dǎo)致脊髓痙攣發(fā)作, 通過這種遞質(zhì) / 受體系統(tǒng)而起重要的內(nèi)在調(diào)節(jié)作用[16]. 咪唑安定抗傷害作用 , 認(rèn)為是通過脊髓BZ-GABA受體介導(dǎo)(調(diào)節(jié)), 同時(shí)其他因素可影響其鎮(zhèn)痛作用. IT Midazolam 與可樂定, 局麻藥, 阿片類藥有明顯協(xié)同效應(yīng).
Midazolam 是BZ激動(dòng)劑, 結(jié)合于GABA –a (GABA亞型) 位置上, 增強(qiáng)對GABA 受體激活..GABA 是CL-1 載體. 當(dāng)GABA-a, 被激活時(shí), 細(xì)胞膜跨膜電位接近靜息電位時(shí), 從而降低神經(jīng)元的興奮性及降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放, 形成 “軸突前抑制”. , 抑制傳入神經(jīng)興奮及運(yùn)動(dòng)的興奮性 并持續(xù)抑制背角神經(jīng)節(jié)及脊神經(jīng)元.
不同結(jié)構(gòu)體咪唑安定取決于咪唑環(huán). 生理PH狀態(tài)下閉環(huán)結(jié)構(gòu)增加脂溶性, 易于穿透組織. 此結(jié)構(gòu)利于進(jìn)行脊髓腔(鞘內(nèi))的研究. 臨床上IT Midazolam, 一次用藥2mg/d 能有效地治療慢性, 非惡性下腰背痛, 體感性痛等. 羊,犬及嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中, 顯示感覺阻滯, 抗傷害及提高痛閾作用.

四. 臨床應(yīng)用可行性

(一).. 水溶性化學(xué)結(jié)構(gòu)式
咪唑安定制劑特點(diǎn): (1). 水溶性基團(tuán), 其性溶解 性取決于PH 值; PH 3.5-3.9 濃度為5mg/ml, PhH 4. – 5 溶解度降為 I mg/ml . 市售咪唑安定為鹽酸化合物, 濃度為 5mg /ml , PH 3.4 – 3.6. 的水溶性制劑不含保護(hù)劑. 易溶于CSF ( PH 7.3) . (2). 咪唑安定 (USA 制劑 )含有苯甲酸鹽(Benzoate)不適用于鞘內(nèi)注射. 歐洲劑型為鹽酸制劑, 可用于鞘內(nèi)注射..(3). 目的與局麻藥, 阿片類藥(芬太尼)等的鎮(zhèn)痛效應(yīng), 減少常規(guī)用藥的不良付作用, 增加安全性, 延長鎮(zhèn)痛時(shí)間.

(二). 臨床應(yīng)用適應(yīng)征
1. 分娩鎮(zhèn)痛. 2 下腰背痛.
3 術(shù)后鎮(zhèn)痛. 4 癌性痛.
5 .神經(jīng)原性痛, 6 幻肢痛 等

(三). 應(yīng)用方法
1. 合并應(yīng)用為主. 例如: 與局麻藥, 芬太尼, 嗎啡, 可樂定 .
2. 鞘內(nèi)咪唑安定劑量 1-2 mg. 用生理鹽水稀釋. 評價(jià): I T Midazolam是目前國際上臨床討論熱點(diǎn)之一, 但其優(yōu)越性,安全性,有待進(jìn)一步研究證實(shí).
（四）臨床試驗(yàn)性報(bào)道
孫來寶 等研究： 60例擇期腰4~5或腰5~骶1椎間盤髓核摘除手術(shù)病人，結(jié)果顯示，鞘內(nèi)咪唑安定1.5mg，臨床上可明顯改善腰麻的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，延長術(shù)后鎮(zhèn)痛的時(shí)間；復(fù)合芬太尼15µg，更明顯改善布比卡因腰麻的質(zhì)量，術(shù)中良好鎮(zhèn)靜，延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間、且術(shù)后疼痛減輕、鎮(zhèn)痛用藥減少，無明顯副作用。