一、藥理學(xué)

1、 艾司洛爾的藥代動力學(xué)
艾司洛爾是一種超短效的β受體阻滯劑，化學(xué)式為甲基3-[4-2-羥基-3-異丙胺（丙氧基）苯基]丙酸酯鹽酸鹽，由于其側(cè)鏈的酯結(jié)構(gòu)易被酯酶水解，血漿內(nèi)半衰期只有10 min，只能靜脈給藥，口服無效?？偳宄?85 ml/min，超過正常肝血流量（20 ml/kg），分布半衰期t1/2 為8 min，艾司洛爾連續(xù)輸注后10～30 min內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css），若給予適當(dāng)負(fù)荷劑量，可在5分鐘內(nèi)達(dá)到Css。在50～400 μg•kg-1•min-1應(yīng)用范圍內(nèi)，隨著輸注速率的增加，其CSS呈比例升高，當(dāng)以50、150、或400 μg•kg-1•min-1輸注時，其CSS分別為0.164、0.563或1.59 μg/ml。艾司洛爾的β受體阻滯作用與血藥濃度呈正比，因此給藥后數(shù)分鐘即可獲得臨床所期望的效應(yīng)，并能根據(jù)臨床狀況的變化及時調(diào)整劑量，而在停止艾司洛爾輸注后，β阻滯作用10～20 min內(nèi)就消失。
2、 艾司洛爾的藥效學(xué)
艾司洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，通過競爭性阻滯心臟β1受體，抑制對腎上腺素能刺激的反應(yīng)，對支氣管和血管平滑肌的β2受體作用輕微。但在大劑量（超過300 μg•kg-1•min-1）時，對β1受體的選擇性作用消失，將競爭性地阻斷β1和β2受體。在通常臨床劑量下（50～200 μg•kg-1•min-1），艾司洛爾沒有明顯的內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，也沒有α阻滯作用，但當(dāng)劑量明顯超過以上劑量時，可產(chǎn)生擬交感活性和膜穩(wěn)定作用[1]。艾司洛爾的電生理特點為降低竇房結(jié)的自律性，降低房室結(jié)的傳導(dǎo)性，對房室結(jié)不應(yīng)期和房室結(jié)逆行傳導(dǎo)無明顯改變，對心房期、心室肌、希氏束和房室傳導(dǎo)無直接影響，因此，艾司洛爾較少引起嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯。

二、圍術(shù)期的臨床應(yīng)用

1、 控制圍術(shù)期高血壓
艾司洛爾已被有效地用于處理術(shù)中和術(shù)后的血壓升高，而且由于其短效作用，優(yōu)于長效的β受體阻滯劑，艾司洛爾可降低手術(shù)刺激導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變，包括收縮壓、舒張壓、平均動脈壓及心率收縮壓乘積的升高，從而減少手術(shù)刺激導(dǎo)致的心肌氧耗量增加，比單獨用硝酸甘油或硝普鈉降壓更有效，對病人更有利[2]。在全麻氣管插管和氣管拔管期間，預(yù)防性靜注艾司洛爾對控制這種應(yīng)激反應(yīng)十分有效。有研究表明[3]，于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射艾司洛爾，不論相對健康的患者或是缺血性心臟病患者，插管后心率和血壓波動幅度顯著低于對照組，用藥后10～15 min，心率和血壓即恢復(fù)到用藥前基礎(chǔ)水平。Lim等[4]在36例開顱手術(shù)氣管拔管期間分別使用艾司洛爾100 μg•kg-1•min-1和200 μg•kg-1•min-1，兩組在拔管時出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓和心動過速分別為40%、8%，而對照組為92%，說明適當(dāng)劑量的艾司洛爾可控制全麻氣管拔管期間應(yīng)激反應(yīng)。
2、 與麻醉藥物的相互關(guān)系
Ruari Orme等研究表明[5]，術(shù)中麻醉伍用丙泊酚和艾司洛爾時可明顯降低對切皮刺激的麻醉藥物需求，但艾司洛爾對丙泊酚的CP50（最低有效血漿濃度）沒有明顯影響，提示艾司洛爾與丙泊酚沒有直接的藥物相互作用，可能是通過改變丙泊酚的藥代動力學(xué)而起作用。但Johansen 等[6]研究表明，在丙泊酚、笑氣麻醉過程中，大劑量艾司洛爾（250 μg•kg-1•min-1）沒有改變血漿中丙泊酚的濃度，但使丙泊酚的CP50顯著下降，不能明顯影響異氟醚的ＭＡＣ，但可以使阿芬太尼對異氟醚ＭＡＣ的影響進一步加強，使異氟醚的ＭＡＣ進一步減少，從而使艾司洛爾顯著減少了切皮所需的麻醉用量。有學(xué)者觀察艾司洛爾對術(shù)中腦電和BIS變化時發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾能明顯抑制腦皮質(zhì)的腦電活動和抑制BIS的上升，而血漿中的丙泊酚和阿芬太尼濃度沒有變化，提示艾司洛爾對丙泊酚和阿芬太尼的代謝和分布沒有明顯的影響 [7]。另外，Stanley等[8]研究提示艾司洛爾降低對切皮刺激的麻醉藥需求還可能與增強阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。Masaki等[9]提出麻醉過程中運用短效的β受體阻滯劑作為麻醉輔助藥物可以減少麻醉藥和阿片類藥物的需求，從而減少諸如惡心嘔吐等副作用，維持圍術(shù)期血流動力學(xué)穩(wěn)定，麻醉蘇醒更快，并預(yù)測可能成為對抗傷害性刺激的重要藥物。有人把艾司洛爾和尼卡地平聯(lián)合應(yīng)用到門診外科手術(shù)過程中[10]，發(fā)現(xiàn)艾司洛爾能明顯的抑制氣管插管所致心率的上升，其作用大于對血壓的抑制，艾司洛爾和尼卡地平聯(lián)合應(yīng)用則心率和血壓均能明顯得到控制。艾司洛爾不再是一種單純的β受體阻滯劑，而是作為一種麻醉輔助藥物運用到麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持當(dāng)中，有助于減少麻醉藥用量，減少門診手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥用量，減少副作用發(fā)生，有利于病人早期離開醫(yī)院。
有報道艾司洛爾與肌松藥存在明顯的相互作用。Murthy 等人用氯化琥珀膽堿誘導(dǎo)氣管插管時，使用艾司洛爾發(fā)現(xiàn)可明顯延長氯化琥珀膽堿的作用時間[11]，可能機制是艾司洛爾通過紅細(xì)胞內(nèi)的酯酶水解，氯化琥珀膽堿通過血漿假性膽堿酯酶水解，而這兩種酶存在著某些密切關(guān)系，從而延長了氯化琥珀膽堿的水解[12]。動物實驗也證明艾司洛爾能夠延長美維松神經(jīng)肌肉的阻滯時間[13]。Ｓzmuk[14]選擇了60例ASAＩ～II級擇期手術(shù)患者，麻醉誘導(dǎo)前30ｓ經(jīng)靜脈單次注射500 μg•kg-1艾司洛爾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅庫溴銨的起效時間明顯延長。

3、 心肌保護作用
艾司洛爾為超短效選擇性β1受體阻滯劑，在圍術(shù)期防止心肌缺血方面非常有效，并可能減少遠(yuǎn)期心臟事件，Wallace等[15]和Mangano等[16]證明，圍術(shù)期應(yīng)用β-受體阻滯劑不僅可降低缺血事件的發(fā)生率，而且可降低術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，目前認(rèn)為該藥是控制圍術(shù)期室上性心動過速、高血壓、預(yù)防心肌缺血的首選藥物。Deng等[17]在心臟不停跳下心內(nèi)直視手術(shù)中靜滴艾司洛爾，維持HR在 30-50bpm，結(jié)果顯示兩組心肌的超微結(jié)構(gòu)都保持完好，但艾司洛爾組心肌線粒體、糖原和三磷酸腺苷的數(shù)量均高于對照組，說明艾司洛爾用于不停跳下心內(nèi)直視手術(shù)可有效的保護心肌。其心肌保護作用的機理可能有以下幾個方面：通過其β1受體阻斷作用減少心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗，降低蛋白激酶A（PKA）的活性，減少鈣離子內(nèi)流，減輕缺血-再灌注引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載；通過其抗氧自由基，減少花生四烯酸的產(chǎn)生，抑制血小板的聚集，對抗缺血-再灌注損傷；對抗兒茶酚胺所致的自律性升高和觸發(fā)活動增強，有效地減少再灌注后心律失常的發(fā)生。
4、 在腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用
全麻下行腹腔鏡手術(shù)在二氧化碳?xì)飧蛊陂g，由于腹內(nèi)壓增加，氣道壓升高及CO2吸收入血，從而激發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的反應(yīng)[18]。兒茶酚胺釋放增加，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強，外周阻力上升，心率增快，動脈壓上升，心肌耗氧量增加。對合并有心臟病或者有潛在性心臟病患者，氣腹時動脈壓和總外周阻力增高使心臟后負(fù)荷顯著增加，可使心室壁張力增加，加重心肌缺血，誘發(fā)心絞痛，一旦出現(xiàn)心動過速則加劇其危險性，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心肌梗死和充血性心衰。艾司洛爾作為一超短效、高選擇β1受體阻滯劑，能緩解心率，降低收縮壓從而使平均動脈壓下降，降低心肌耗氧量，減弱CO2氣腹引發(fā)的腎上腺素能反應(yīng)所導(dǎo)致的血液動力學(xué)變化 [19]，并抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ生成減少使腹腔內(nèi)臟血管擴張[20]，抵消了高腹壓對外周循環(huán)阻力的不利影響，從而也減少心臟后負(fù)荷，增加腎血流量從而保持腎臟的灌注和尿量。王振等[21]報道，擇期全麻腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，在氣腹前給予艾司洛爾0.5 mg/kg靜脈注射，并持續(xù)靜脈滴注50 μg•kg-1•min-1，結(jié)果艾司洛爾組平均動脈壓、心率、中心靜脈壓、心搏出量、體循環(huán)阻力在氣腹期間均保持穩(wěn)定；而對照組平均動脈壓、心率、心搏出量、均有明顯升高在氣腹期間均明顯升高，氣腹早期體循環(huán)阻力也明顯升高。其它研究也表明[22]，艾司洛爾不僅可明顯減輕麻醉誘導(dǎo)及氣腹時應(yīng)激反應(yīng)，無血壓劇升或心動過速，也可抑制腎素釋放，有利于維持氣腹期間的腎功能，保護病人腎臟避免缺血性損傷。
5、 艾司洛爾與BIS
腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)值的大小與鎮(zhèn)靜、意識、記憶有高度相關(guān)，不僅與正常生理睡眠密切相關(guān)，還能很好地監(jiān)測麻醉深度中的鎮(zhèn)靜成分，很多研究表明BIS與主要抑制大腦皮質(zhì)的麻醉藥如硫噴妥鈉、丙泊酚、依托咪酯、咪唑安定和揮發(fā)性吸入麻醉藥等的鎮(zhèn)靜或麻醉深度有非常好的相關(guān)性，而與氯胺酮、芬太尼、阿芬太尼、嗎啡等麻醉性鎮(zhèn)痛藥及N2O無相關(guān)性，是監(jiān)測麻醉鎮(zhèn)靜深度的一個重要指標(biāo)。各種傷害性刺激如喉鏡檢查、氣管插管均能使BIS值上升[23]，而艾司洛爾可以有效抑制氣管插管所引起的腎上腺素反應(yīng)，并呈劑量依賴性[24]，Menigaux等[25]認(rèn)為在丙泊酚靜脈麻醉中，艾司洛爾對BIS的影響和阿片類藥物相似，更有學(xué)者認(rèn)為[26]，在門診婦科腹腔鏡手術(shù)全麻當(dāng)中，艾司洛爾替代瑞芬太尼，同樣可以維持血流動力學(xué)和BIS值穩(wěn)定，有研究表明 [26，27]，在遇到傷害性刺激時，艾司洛爾不但可以抑制心血管反應(yīng)，而且增加了抗傷害性刺激的能力，其可能的機制是β受體阻滯劑阻滯了中樞抗傷害性刺激的效應(yīng)；有人在小鼠動物實驗中也發(fā)現(xiàn)[28]，當(dāng)給小鼠注射甲醛溶液造成傷害性刺激時，靜注艾司洛爾可以減少小鼠傷害性刺激的表現(xiàn)，表明靜注艾司洛爾有抗傷害性刺激的作用。艾司洛爾不僅在靜脈麻醉誘導(dǎo)中，而且在七氟醚麻醉誘導(dǎo)中都可以降低氣管插管所引起的傷害性刺激反應(yīng)，抑制血流動力學(xué)變化和BIS升高，但對氣管插管前的BIS值并沒有明顯的抑制作用[25，29]。
6、 在神經(jīng)外科圍術(shù)期應(yīng)用
顱腦外科手術(shù)結(jié)束后，全麻蘇醒和氣管拔管對病人來說是一個非常強烈的刺激，氧耗量、血兒茶酚胺濃度、血壓、心率會顯著上升[30]，伴隨著腦血流量和血流速度增加，在這期間會出現(xiàn)明顯的腦充血，不利于病人蘇醒和恢復(fù)[31]。Philippe等人[32]在顱腦手術(shù)結(jié)束停用麻醉藥后及拔管15 min期間用艾司洛爾控制應(yīng)激反應(yīng)，首量0.5 mg/kg，維持量300 μg•kg-1•min-1，取得了顯著的效果，能明顯降低腦血流量及腦充血，并證實腦充血可能由于交感神經(jīng)刺激所致，而艾司洛爾抑制了這種應(yīng)激反應(yīng)，抑制了腦血流量和腦氧代謝率的增加。
7、不良反應(yīng)
對于慢性阻塞性肺部疾患(COPD)支氣管哮喘，輕度充血性心衰和老年病人，術(shù)中應(yīng)用傳統(tǒng)β受體阻滯藥可能增加氣道阻力，抑制心肌收縮力和減慢心率，干擾正常血流動力學(xué)，并且，可增強某些麻醉作用，加重心血管抑制和延長術(shù)后蘇醒期。艾司洛爾由于高度的心血管選擇性，一般對氣道阻力影響很小，常規(guī)劑量治療COPD 病人術(shù)中心律失常時，沒有觀察到肺部副作用。由于艾司洛爾作用期短，因此可短期應(yīng)用于心功能代償良好的輕度心衰病人，但對明顯心衰病人仍應(yīng)避免使用。艾司洛爾最常見的不良反應(yīng)主要為無癥狀的低血壓，少數(shù)表現(xiàn)為有癥狀的低血壓，可伴眩暈、頭痛、惡心或氣促，但大多為一過性的，它與該藥的輸注時間直接相關(guān)，多數(shù)患者低血壓在輸注期間或停藥后30 min內(nèi)緩解，嚴(yán)重者可給予升壓藥對抗。術(shù)后的患者以及基礎(chǔ)心率和血壓低的患者發(fā)生與該藥有關(guān)的低血壓比例較高，這些患者使用時應(yīng)加強監(jiān)護。
近幾年的臨床研究及應(yīng)用效果顯示，艾司洛爾是控制圍麻醉期心動過速和高血壓的理想制劑，同時可防治插管、腹腔鏡和喉鏡手術(shù)時的心血管反應(yīng).并在實行控制性降壓和心肌保護等方而均有很好的臨床效果。由于此藥在臨床麻醉中應(yīng)用時間短，其在臨床麻醉中一些作用的機理還不清楚，有待進一步研究從而使其應(yīng)用范圍更加廣闊