藥物代謝物在藥代動力學及生物等效性評價中的一般考慮
時間：
張立虹 張國華1由 分享
【摘要】 在新藥研發(fā)過程中，藥代動力學及生物等效性發(fā)揮著非常重要的作用。本文綜述了藥物的代謝物在藥代動力學及生物等效性評價中一些需要注意和考慮的問題,促進完善新藥研究，提高研發(fā)水平。
【關鍵詞】藥物代謝物 藥代動力學 生物等效性
新藥的臨床藥代動力學研究旨在闡明藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。對藥物上述處置過程的研究，是全面認識人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。生物等效性是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥代動力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。藥物的代謝物是指藥物進入機體后，部分藥物經(jīng)過體內的生物轉化，經(jīng)過I相（氧化、還原、水解）和II相（結合）代謝途徑，產(chǎn)生的化合物。本文對藥物代謝物在藥代動力學及生物等效性評價中需要考慮的一些問題進行綜述。
1 藥物的代謝產(chǎn)物在藥代動力學評價中的一般考慮
SFDA指出[1]，根據(jù)非臨床藥代動力學研究結果，如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的作用時間延長或作用增強，或通過競爭血漿和組織的結合部位而影響藥物的處置過程，則代謝物的藥代動力學特征可能影響藥物的療效和毒性。對于具有上述特性的藥物，在進行母體藥物單次給藥、多次給藥的藥代動力學研究時，應考慮同時進行代謝物的藥代動力學研究。
FDA指出[2]，一般情況下，對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝物水平遠高于任何經(jīng)過測試的動物種屬時，應考慮進行安全性評估。在人體中的代謝產(chǎn)物，如果其水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%，則可引起安全性擔憂。
因此，在藥代動力學研究中：⑴如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測母體藥物和代謝物。⑵如果代謝物的活性不清楚，則如果代謝物水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時，則需要檢測母體藥物和代謝物；如果代謝物水平低于于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時，一般只測定母體藥物。⑶母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內的主要存在形式時，如果母體藥物可測到，應測定母體藥物和代謝物。⑷ 對于前體藥物，如果能測到母體藥物濃度，則應測定母體藥物和代謝物濃度；如果母體藥物濃度非常低，檢測非常困難，則測定代謝物。
2 藥物的代謝產(chǎn)物在生物等效性評價中的一般考慮
SFDA指出[3]，某些藥物在體內迅速代謝無法測定生物樣品中原形藥物，也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進行生物利用度和生物等效性試驗。
FDA指出[4]，對于生物等效性研究，一般建議只測量從該制劑中釋放的原型藥物，而不測量代謝產(chǎn)物。
這一建議的依據(jù)是原型藥物的濃度時間曲線對制劑表現(xiàn)的變化比代謝產(chǎn)物更加敏感，代謝產(chǎn)物更多地是反映了代謝產(chǎn)物的形成、分布和消除。下列情況屬于例外，⑴原型藥物濃度太低，不能在足夠長的時間內對血液、血漿或血清中的原型藥物進行可靠測定時，最好是測定代謝產(chǎn)物。⑵代謝產(chǎn)物可能在腸壁或經(jīng)進入體循環(huán)之前的其他代謝形成。如果代謝產(chǎn)物對安全性和/或療效有一定的貢獻，建議代謝產(chǎn)物和原型藥物都要測定。如果代謝產(chǎn)物的相對活性低，對安全性和/或療效沒有什么意義，那么不一定需要測定代謝產(chǎn)物。
EMEA指出[5]，可用代謝物數(shù)據(jù)來評價生物等效的情況僅限于以下情況：⑴ 生物基質中活性物質濃度太低以至于無法準確檢測，并導致顯著變異時。此時，申辦者應提供令人信服的證據(jù)說明母體化合物的檢測不可靠，才能使用代謝物數(shù)據(jù)。⑵ 當代謝物活性是體內活性物質總活性的主要部分并且其藥代動力學特征是非線性時。此時，先要評價代謝物的作用，如果代謝物活性是體內活性物質總活性的主要部分并且其藥代動力學特征是非線性的，就有必要同時檢測母體化合物和活性代謝物的血藥濃度并且對他們單獨評價。
前體藥物生物等效性試驗的問題[6]，⑴ 測定前藥是首選：生物等效性是評價試驗制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測定母體藥物是評價生物等效性的首選方法。因此對于前體藥物，雖然具有藥理活性的是代謝產(chǎn)物，但假如前體藥物從制劑中釋放并被完整吸收，同時其在體循環(huán)中的測定方法是可靠的，那么，最好的方法仍應當是以原型藥（即前藥）來評價兩藥的生物等效性。⑵ 同時測定前藥和代謝物：一般很少考慮同時測定原型藥和代謝物的水平用于評價生物等效性，但在有些情況下，如藥物本身是無活性的前體藥物，它在體內能快速轉化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關。那么，代謝物的測定在生物等效性決策中也有重要參考價值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費者替換使用藥物的風險。⑶測定代謝產(chǎn)物的考慮：有些情況下，一些藥物本身是無活性的前體藥物，由于某種原因，如前藥在生物基質中不穩(wěn)定、快速代謝或分析方法學上有困難，無法測定生物樣品中原形藥物時；或者藥物活性代謝物與藥物療效和安全性密切相關時，一般認為可采用測定生物樣品中相應活性代謝物濃度的方法，進行生物等效性試驗。例如：頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的口服前體藥物，服用后，迅速被胃腸道粘膜細胞中非特異性酯酶水解為活性成分頭孢呋辛而發(fā)揮藥理作用。服用后被快速代謝，體內很難測到前藥原型，所以等效性試驗中，只能測定血液中的代謝物頭孢呋辛作為替代檢測指標。類似的情況還有頭孢泊肟酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖新戊酯、鹽酸頭孢他美酯等。
因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測母體藥物和代謝物，但生物等效性評價時以母體藥物濃度作為主要判斷指標。 ⑵如果代謝物的活性不清楚，一般只測定母體藥物 ⑶ 母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內的主要存在形式時，一般測定代謝物 ⑷ 對于前體藥物，如果母體藥物可以測定時，一般測定母體藥物；如果母體藥物濃度非常低，檢測非常困難，則測定代謝物。
總之，藥物代謝物在藥代動力學及生物等效性評價中發(fā)揮著重要作用，因此，本文會促進和完善對新藥藥代動力學和生物等效性的評價。
參 考 文 獻
[1] 化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則，2005年3月，藥品審評中心.
[2] 藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗技術指導原則，2008年2月，美國FDA發(fā)布，藥審中心最后審核.
[3] 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則，2005年3月，藥品審評中心.
[4] FDA《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》，F(xiàn)DA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前體藥物生物等效性試驗的幾點認識，楊進波，蔣煜，20061008，藥品審評中心.
【關鍵詞】藥物代謝物 藥代動力學 生物等效性
新藥的臨床藥代動力學研究旨在闡明藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。對藥物上述處置過程的研究，是全面認識人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。生物等效性是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥代動力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。藥物的代謝物是指藥物進入機體后，部分藥物經(jīng)過體內的生物轉化，經(jīng)過I相（氧化、還原、水解）和II相（結合）代謝途徑，產(chǎn)生的化合物。本文對藥物代謝物在藥代動力學及生物等效性評價中需要考慮的一些問題進行綜述。
1 藥物的代謝產(chǎn)物在藥代動力學評價中的一般考慮
SFDA指出[1]，根據(jù)非臨床藥代動力學研究結果，如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的作用時間延長或作用增強，或通過競爭血漿和組織的結合部位而影響藥物的處置過程，則代謝物的藥代動力學特征可能影響藥物的療效和毒性。對于具有上述特性的藥物，在進行母體藥物單次給藥、多次給藥的藥代動力學研究時，應考慮同時進行代謝物的藥代動力學研究。
FDA指出[2]，一般情況下，對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝物水平遠高于任何經(jīng)過測試的動物種屬時，應考慮進行安全性評估。在人體中的代謝產(chǎn)物，如果其水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%，則可引起安全性擔憂。
因此，在藥代動力學研究中：⑴如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測母體藥物和代謝物。⑵如果代謝物的活性不清楚，則如果代謝物水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時，則需要檢測母體藥物和代謝物；如果代謝物水平低于于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時，一般只測定母體藥物。⑶母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內的主要存在形式時，如果母體藥物可測到，應測定母體藥物和代謝物。⑷ 對于前體藥物，如果能測到母體藥物濃度，則應測定母體藥物和代謝物濃度；如果母體藥物濃度非常低，檢測非常困難，則測定代謝物。
2 藥物的代謝產(chǎn)物在生物等效性評價中的一般考慮
SFDA指出[3]，某些藥物在體內迅速代謝無法測定生物樣品中原形藥物，也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進行生物利用度和生物等效性試驗。
FDA指出[4]，對于生物等效性研究，一般建議只測量從該制劑中釋放的原型藥物，而不測量代謝產(chǎn)物。
這一建議的依據(jù)是原型藥物的濃度時間曲線對制劑表現(xiàn)的變化比代謝產(chǎn)物更加敏感，代謝產(chǎn)物更多地是反映了代謝產(chǎn)物的形成、分布和消除。下列情況屬于例外，⑴原型藥物濃度太低，不能在足夠長的時間內對血液、血漿或血清中的原型藥物進行可靠測定時，最好是測定代謝產(chǎn)物。⑵代謝產(chǎn)物可能在腸壁或經(jīng)進入體循環(huán)之前的其他代謝形成。如果代謝產(chǎn)物對安全性和/或療效有一定的貢獻，建議代謝產(chǎn)物和原型藥物都要測定。如果代謝產(chǎn)物的相對活性低，對安全性和/或療效沒有什么意義，那么不一定需要測定代謝產(chǎn)物。
EMEA指出[5]，可用代謝物數(shù)據(jù)來評價生物等效的情況僅限于以下情況：⑴ 生物基質中活性物質濃度太低以至于無法準確檢測，并導致顯著變異時。此時，申辦者應提供令人信服的證據(jù)說明母體化合物的檢測不可靠，才能使用代謝物數(shù)據(jù)。⑵ 當代謝物活性是體內活性物質總活性的主要部分并且其藥代動力學特征是非線性時。此時，先要評價代謝物的作用，如果代謝物活性是體內活性物質總活性的主要部分并且其藥代動力學特征是非線性的，就有必要同時檢測母體化合物和活性代謝物的血藥濃度并且對他們單獨評價。
前體藥物生物等效性試驗的問題[6]，⑴ 測定前藥是首選：生物等效性是評價試驗制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測定母體藥物是評價生物等效性的首選方法。因此對于前體藥物，雖然具有藥理活性的是代謝產(chǎn)物，但假如前體藥物從制劑中釋放并被完整吸收，同時其在體循環(huán)中的測定方法是可靠的，那么，最好的方法仍應當是以原型藥（即前藥）來評價兩藥的生物等效性。⑵ 同時測定前藥和代謝物：一般很少考慮同時測定原型藥和代謝物的水平用于評價生物等效性，但在有些情況下，如藥物本身是無活性的前體藥物，它在體內能快速轉化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關。那么，代謝物的測定在生物等效性決策中也有重要參考價值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費者替換使用藥物的風險。⑶測定代謝產(chǎn)物的考慮：有些情況下，一些藥物本身是無活性的前體藥物，由于某種原因，如前藥在生物基質中不穩(wěn)定、快速代謝或分析方法學上有困難，無法測定生物樣品中原形藥物時；或者藥物活性代謝物與藥物療效和安全性密切相關時，一般認為可采用測定生物樣品中相應活性代謝物濃度的方法，進行生物等效性試驗。例如：頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的口服前體藥物，服用后，迅速被胃腸道粘膜細胞中非特異性酯酶水解為活性成分頭孢呋辛而發(fā)揮藥理作用。服用后被快速代謝，體內很難測到前藥原型，所以等效性試驗中，只能測定血液中的代謝物頭孢呋辛作為替代檢測指標。類似的情況還有頭孢泊肟酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖新戊酯、鹽酸頭孢他美酯等。
因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測母體藥物和代謝物，但生物等效性評價時以母體藥物濃度作為主要判斷指標。 ⑵如果代謝物的活性不清楚，一般只測定母體藥物 ⑶ 母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內的主要存在形式時，一般測定代謝物 ⑷ 對于前體藥物，如果母體藥物可以測定時，一般測定母體藥物；如果母體藥物濃度非常低，檢測非常困難，則測定代謝物。
總之，藥物代謝物在藥代動力學及生物等效性評價中發(fā)揮著重要作用，因此，本文會促進和完善對新藥藥代動力學和生物等效性的評價。
參 考 文 獻
[1] 化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則，2005年3月，藥品審評中心.
[2] 藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗技術指導原則，2008年2月，美國FDA發(fā)布，藥審中心最后審核.
[3] 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則，2005年3月，藥品審評中心.
[4] FDA《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》，F(xiàn)DA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前體藥物生物等效性試驗的幾點認識，楊進波，蔣煜，20061008，藥品審評中心.