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談多目標(biāo)同步優(yōu)化黃馬緩釋噴霧膜劑的基質(zhì)處方
黃馬酊是重慶市中醫(yī)研究院經(jīng)典醫(yī)院制劑，由酒黃連和制馬錢子兩味藥材組成，具有疏通經(jīng)絡(luò)、活血止痛、解毒消腫、消淤散結(jié)的功效，臨床上主要外用于血管栓塞性脈管炎( 即中醫(yī)脫疽) 、瘡癰、丹毒、褥瘡等皮膚癢痛證的治療。酊劑具有制備簡(jiǎn)單、釋藥迅速等優(yōu)點(diǎn)，但有流動(dòng)性大，含醇量高，對(duì)潰瘍面具強(qiáng)烈刺激性，以及較短時(shí)間內(nèi)需重復(fù)用藥等缺點(diǎn)而影響其臨床使用。本研究采用噴霧膜劑技術(shù)對(duì)黃馬酊進(jìn)行劑型改革。噴霧膜劑兼顧噴霧劑和膜劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，既可呈霧狀噴出，同時(shí)快速成膜，可有效保護(hù)潰瘍面，減小刺激性并緩慢長(zhǎng)效釋放藥物，攜帶方便，從而提高臨床療效及患者用藥的順應(yīng)性。本研究采用正交設(shè)計(jì)，以PVA17-88、乙醇和甘油用量為考察因素，以制劑的成膜性能、士的寧及鹽酸小檗堿在8 h 內(nèi)的累積釋放率為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選出膜劑的最佳基質(zhì)配方，并對(duì)其體外釋放及經(jīng)皮滲透等作用進(jìn)行考察。
1 儀器與材料
1. 1 儀器
安捷倫1260 高效液相色譜儀; DAD 紫外檢測(cè)器; AB204-E 型分析天平( 瑞士梅特勒-托利公司) ; RYJ-6A 型藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀( 上海黃海藥檢儀器廠) ; A01-10mL 噴霧瓶( 陜西博迪塑膠有限責(zé)任公司) 。
1. 2 試藥
實(shí)驗(yàn)用酒黃連( 批號(hào): 913-8902) 、制馬錢子( 批號(hào): 121201) 藥材購自四川欣康中藥飲片有限公司，由筆者劉新教授鑒定均為正品。士的寧( 批號(hào): 110705-200306) 、鹽酸小檗堿( 批號(hào): 110713-200609) 對(duì)照品均購自中國食品藥品檢定研究院;聚乙烯醇( PVA17-88，分析純，批號(hào): 2013101701，成都市科龍化工試劑廠) ; 水為超純水; 甲醇、乙腈為色譜純; 其余試劑均為分析純。
1. 3 實(shí)驗(yàn)
動(dòng)物清潔級(jí)健康SD 大鼠，雄性，體質(zhì)量( 250 20) g，由重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)許可證號(hào): SCXK-( 渝) 2014-0001。
2 方法與結(jié)果
2. 1 色譜條件
色譜柱: ODS-3 C18柱( 250 mm 4. 6 mm，5 流動(dòng)相: 甲醇-乙腈-( 0. 1 mol /L磷酸二氫鈉-0. 025 mol /L 十二烷基硫酸鈉溶液) =50∶ 25∶ 25; 檢測(cè)波長(zhǎng): 254 nm; 柱溫: 30 ℃; 流速: 1. 0mL /min; 理論板數(shù)以士的寧峰計(jì)應(yīng)不低于5 000。
2. 2 黃馬緩釋噴霧膜劑的制備
取處方量PVA17-88 加適量水溶脹，溶解，加入處方量甘油、酒黃連與制馬錢子的70% 乙醇滲漉提取液、乙醇適量，攪拌均勻，最后以水補(bǔ)足量，即得。另同法制備不含藥液的空白膜溶液作為對(duì)照。
2. 3 檢測(cè)溶液制備
精密稱取士的寧和鹽酸小檗堿對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL 含士的寧0. 012mg、鹽酸小檗堿0. 015 mg 的混合對(duì)照品溶液; 取擴(kuò)散池透析液1 mL，稀釋1 倍后用0. 45 m 微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，作為釋放度試驗(yàn)供試品溶液; 同法制備空白供試品溶液。
2. 4 方法學(xué)考察
2. 4. 1 專屬性試驗(yàn): 照上述色譜條件，分別取2. 3項(xiàng)下各檢測(cè)溶液注入高效液相色譜儀。結(jié)果表明輔料及溶劑對(duì)測(cè)定無干擾。
2. 4. 2 線性關(guān)系考察: 分別精密稱取對(duì)照品士的寧6. 2 mg、鹽酸小檗堿8. 6 mg，置50 mL 量瓶中，分別用甲醇稀釋成士的寧、鹽酸小檗堿濃度為124 和172 g /mL 的母液。再分別精密量取士的寧和鹽酸小檗堿母液，加甲醇稀釋成濃度分別為6. 2、12. 4、24. 8、37. 2、49. 6、74. 4 g /mL 的士的寧對(duì)照品溶液和濃度分別為8. 6、17. 2、34. 4、51. 6、68. 8、103. 2g /mL 的鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液。精密吸取上述對(duì)照品溶液各10 L，注入液相色譜儀，測(cè)定士的寧及鹽酸小檗堿的峰面積。得到士的寧的回歸方程為: Y1 = 16. 348X1 + 5. 4444( r1 = 0. 9999) ，表明士的寧在6. 2 ～ 74. 4 g /mL 的濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系; 鹽酸小檗堿的回歸方程為Y2 = 24. 665X2 +9. 2345( r2 = 0. 9998 ) ，表明鹽酸小檗堿在8. 6 ～103. 2 g /mL 的濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。2. 4. 3 精密度試驗(yàn): 取同一對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣6 次，結(jié)果士的寧和鹽酸小檗堿峰面積的RSD 分別為0. 3%、0. 7%，表明儀器精密度良好。
2. 4. 4 穩(wěn)定性試驗(yàn): 取按2. 3項(xiàng)下方法制備的同一供試品溶液，分別于0、1、2、4、8 和12 h 進(jìn)樣檢測(cè)，記錄峰面積。結(jié)果士的寧和鹽酸小檗堿峰面積的RSD 分別為0. 2%、0. 8%，表明供試品溶液在12h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。
2. 4. 5 加樣回收率試驗(yàn): 精密量取已優(yōu)化好基質(zhì)處方的噴霧膜劑樣品6 份，每份精密加入高、中、低三種不同濃度的士的寧、鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液，各平行試驗(yàn)2 次，按2. 3項(xiàng)下方法制備供試品溶液，依法測(cè)定，計(jì)算平均加樣回收率。測(cè)得士的寧的平均加樣回收率為97. 8%，RSD 為1. 1%; 鹽酸小檗堿的平均加樣回收率為99. 3%，RSD 為1. 2%。2. 5 體外釋放度的測(cè)定
采用改良Franz 擴(kuò)散池進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)前先將半透膜用NaHCO3和EDTA活化，待用。試驗(yàn)時(shí)，擴(kuò)散池加滿接收液( 含30%乙醇的生理鹽水) ，將半透膜夾在2 室中間，給藥，排除氣泡，恒溫水浴加熱，溫度( 35 0. 2) ℃，磁力攪拌( 300 r /min) ，于各時(shí)間點(diǎn)取出部分接收液并補(bǔ)充相應(yīng)體積的空白接收液。按2. 3項(xiàng)下方法制備供試品溶液并依法測(cè)定，計(jì)算累積釋放率。
2. 6 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)
2. 6. 1 因素水平表: 以制劑的成膜性能( 噴霧效果、成膜時(shí)間、膜的性能) 、士的寧和鹽酸小檗堿在8h 內(nèi)的累積釋放率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，經(jīng)各項(xiàng)因素預(yù)試驗(yàn)顯示，PVA17-88、乙醇和甘油用量在一定范圍內(nèi)其可噴霧性、快干性、成膜性、膜柔韌性、保濕性等符合臨床要求，故選擇PVA17-88、乙醇和甘油用量作為考察因素，采用L9( 34 ) 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)，因素水平見表1。因方中僅含兩味主藥，指標(biāo)成分含量可用一種色譜方法測(cè)定，結(jié)合處方比例，將鹽酸小檗堿和士的寧的累計(jì)釋放率含量的權(quán)重系數(shù)定為。
2. 6. 2 成膜性能評(píng)分: 噴霧效果，滿分30 分，以噴出均勻霧狀液體為佳，評(píng)分在30 ～ 25 分之間，霧滴狀液體次之，評(píng)分在25 ～ 15 分之間，線狀最次，評(píng)分在15 分以下; 成膜時(shí)間，在25 ℃，75% 的相對(duì)濕度下，噴約0. 2 mL 本品于( 3 3) cm2 豎直去毛大鼠皮膚表面，以溶液不再流動(dòng)的時(shí)間為成膜時(shí)間，總分40 分，以成膜時(shí)間最短者記滿分，其余每增加1 min 減5 分; 膜的性能，滿分30 分，考察藥膜的黏附性、柔韌性，權(quán)重設(shè)為1∶ 1，柔韌性以成膜后的最大拉伸長(zhǎng)度計(jì)分。成膜性能評(píng)分結(jié)果。
2. 6. 3 試驗(yàn)結(jié)果: 正交試驗(yàn)結(jié)果見。分析可知，成膜性能和綜合釋放率的影響因素順序均為甘油 PVA17-88 乙醇，成膜性能最好的組合為C3A2B3; 而綜合釋放率最高的組合為C2A2B2?？芍? A、B、C 三個(gè)因素均對(duì)成膜性能有顯著的影響，各因素影響大小順序?yàn)镃 B，最優(yōu)制劑組成是C3A2B3; 因素C、A 對(duì)釋放率有顯著的影響，各因素影響大小順序?yàn)镃 B，B 無顯著影響，最優(yōu)制劑組成是C2A2B2，考慮到有效成分的釋放率及制劑對(duì)皮膚的刺激性，乙醇用量對(duì)釋放率影響不大，但對(duì)皮膚的刺激性影響大，故選擇C3A2B2，即PVA17-88 5%，乙醇用量15%，甘油6%。2. 6. 4 最優(yōu)處方的驗(yàn)證: 依據(jù)優(yōu)選的最佳處方制備3 批制劑，同法進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)。結(jié)果膜劑成膜性能平均評(píng)分為84. 3，士的寧8 h 內(nèi)累積釋放率平均值為71. 8%，鹽酸小檗堿8 h 內(nèi)累積釋放率為72. 3%，綜合累積釋放度為72. 1%。實(shí)驗(yàn)表明所選工藝條件合理可行，工藝穩(wěn)定且重現(xiàn)性較好。分別以零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi 方程對(duì)膜劑體外釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，結(jié)果見表5。由表5 可知，一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程的相關(guān)系數(shù)較好，故確定膜劑體外釋放曲線的最佳擬合方程為L(zhǎng)n( 100 - Q) = - 0. 3134t + 4. 446，r = 0. 99。以時(shí)間t為橫坐標(biāo)，釋放率R 為縱坐標(biāo)作釋放曲線，見圖1。由圖1 可知，藥物在初始階段快速釋放，約3 h 即釋放50%，而在后階段釋放速率減慢，約5 h 達(dá)60%，8 h 達(dá)72%。
2. 7 體外透皮試驗(yàn)
2. 7. 1 離體皮膚的制備: 取健康大鼠，用8% Na2S溶液脫毛，取無毛腹部皮膚，處理，冷藏備用。
2. 7. 2 供試品溶液的制備: 將鼠皮固定在Franz 擴(kuò)散池裝置上，角質(zhì)層朝上，以含30% 乙醇的生理鹽水為接受液。取膜劑0. 5 mL 注入擴(kuò)散室，恒溫水浴加熱( 35 0. 2 ) ℃，平衡30 min 后攪拌( 300 r /min) ，分別在1、2、4、6、8、12、24 h 取接收液1 mL，同時(shí)補(bǔ)加等體積的接收液。按2. 3項(xiàng)下方法測(cè)定士的寧及鹽酸小檗堿的含量，計(jì)算累積滲透率Q，結(jié)果見表6。以Q 對(duì)t 進(jìn)行線性回歸，得士的寧回歸方程: Ln( 100 - Q) = - 0. 06t + 4. 446( r = 0. 99) ，鹽酸小檗堿回歸方程: Ln( 100 - Q) = - 0. 05t + 4. 443( r= 0. 99) ，均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。實(shí)驗(yàn)顯示藥物的透皮過程是藥物經(jīng)皮吸收的主要限速因素。
3 討論
3. 1 成膜基質(zhì)的選擇通過查閱文獻(xiàn)以及對(duì)常用水溶性成膜材料PVA、PVP、CMC-Na、卡波姆等的考察，PVA17-88 在成膜性、膜的柔韌性等方面均較好，性質(zhì)穩(wěn)定，藥物在其中能均勻分散。在樣品制備過程中要控制好乙醇的加入工藝，甘油對(duì)膜的形成、膜的柔軟性和保濕性影響較大，但用量過大時(shí)則影響膜的成形。
3. 2 處方評(píng)價(jià)及優(yōu)化綜合考慮，將膜劑體外釋放考察時(shí)間設(shè)定為8 h。評(píng)價(jià)噴膜劑質(zhì)量的指標(biāo)較多，包括噴霧效果、成膜性、膜的柔韌性、均勻性、黏附性和釋放度等，本研究采用成膜性能和釋放度結(jié)合考慮，通過正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)了噴膜劑多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的同步優(yōu)化。其中甘油為保濕劑，PVA17-88 為成膜材料，因制劑本身含醇量 20%，故不再加抑菌劑。透皮試驗(yàn)中曾加入氮酮、PEG400、1，2-丙二醇等促透劑，單因素試驗(yàn)結(jié)果顯示這些促透劑對(duì)透皮吸收有促進(jìn)作用，但與不加促透劑時(shí)相比，透皮促進(jìn)作用不顯著，故不再加入。士的寧及鹽酸小檗堿的釋放和透皮均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，并反映了體外釋放速率與經(jīng)皮滲透速率間的關(guān)系。
3. 3 制劑的性能特點(diǎn)黃馬酊含醇量較高，對(duì)破損皮膚刺激性大且無長(zhǎng)效緩釋作用; 改進(jìn)后的膜劑含醇量降低，皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)、過敏性、毒性等安全性實(shí)驗(yàn)顯示，本制劑符合安全用藥規(guī)定，可以用于完整皮膚和破損皮膚。劑型改進(jìn)后，藥液噴涂后迅速成膜，不僅可以有效保護(hù)創(chuàng)面，并能緩釋給藥，降低給藥次數(shù)，提高了制劑的順應(yīng)性和安全性。相關(guān)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)已在進(jìn)行中。
談基于代謝組學(xué)技術(shù)的中藥復(fù)方研究近況
中藥復(fù)方是中藥臨床應(yīng)用的重要形式，通過多成分協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)對(duì)人體疾病的調(diào)節(jié)與治療，其作用靶點(diǎn)多，一般涉及多條代謝通路，并具有時(shí)效性。傳統(tǒng)研究手段一般只針對(duì)復(fù)方的某一功效、主治開展藥效和藥理研究。相比之下，代謝組學(xué)結(jié)合了大規(guī)模信息提取技術(shù)和多元變量處理技術(shù)，針對(duì)機(jī)體所有代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，其研究模式與復(fù)方作用機(jī)制相契合，故近年來被廣泛應(yīng)用于中藥復(fù)方研究。本文回顧了近五年來代謝組學(xué)技術(shù)在中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用，擬通過初步分析、總結(jié)其應(yīng)用概況及研究成果，討論可能存在的問題，并展望其研究前景。
1 代謝組學(xué)簡(jiǎn)介
1. 1 代謝組學(xué)的起源與發(fā)展代謝組學(xué)作為系統(tǒng)
生物學(xué)的重要組成部分，起源于1970 年代。1999年，Nicholson 等受到核磁共振( NMR) 技術(shù)分析大鼠尿液這一實(shí)驗(yàn)研究的啟發(fā)，最先提出代謝組的概念，認(rèn)為代謝組學(xué)是生物體對(duì)病理生理或基因修飾等刺激產(chǎn)生的代謝物質(zhì)動(dòng)態(tài)應(yīng)答的定量測(cè)定。2000年Fiehn 等定義了代謝組學(xué)，認(rèn)為代謝組學(xué)是對(duì)限定條件下的特定生物樣品中所有代謝產(chǎn)物的定性和定量分析。
1. 2 代謝組學(xué)的主要研究層次、研究對(duì)象及研究方法
目前，代謝組學(xué)的研究層次主要分為靶標(biāo)分析、代謝輪廓分析、代謝物指紋分析及代謝組學(xué)分析，相比較而言，代謝組學(xué)分析更加系統(tǒng)化、完整化。代謝組學(xué)利用先進(jìn)的分析手段對(duì)生物單元，如生物體液、細(xì)胞或組織提取物中的一些小分子物質(zhì)( 相對(duì)分子質(zhì)量 1 kDa) 進(jìn)行系統(tǒng)的測(cè)量和分析。同時(shí)結(jié)合大規(guī)模信息提取技術(shù)和多元變量處理技術(shù)，分析外源性物質(zhì)及因素( 如藥物、食物、環(huán)境等) 對(duì)生物體所產(chǎn)生的整體效應(yīng)，認(rèn)識(shí)機(jī)體的生理、病理狀態(tài)。最后，結(jié)合模式識(shí)別和專家系統(tǒng)等分析方法確定生理病理狀態(tài)下及外源性物質(zhì)刺激引起的內(nèi)源性代謝物組的變化規(guī)律，獲得表征生物體在特定時(shí)間和環(huán)境下的整體功能狀態(tài)與生物標(biāo)志物( 群) 。
2 基于代謝組學(xué)的中藥復(fù)方藥效及作用機(jī)制研究
代謝組學(xué)技術(shù)的引入，為復(fù)方藥效及作用機(jī)制研究提供了新思路和新方法，有助于科研得到更加全面、準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)的結(jié)果，促進(jìn)了這一研究領(lǐng)域的發(fā)展。
2. 1 臨床研究
在臨床應(yīng)用方面，代謝組學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)血液、尿液、糞便以及唾液、精液、眼淚等生物樣品的檢測(cè)，與傳統(tǒng)檢測(cè)手段相比，代謝組學(xué)技術(shù)具有非破壞性，能夠更全面、更快速地得到檢測(cè)結(jié)果，從而提高患者的依從性。同時(shí)，代謝組學(xué)技術(shù)提供的動(dòng)態(tài)分析結(jié)果，符合中藥復(fù)方辨證論治的診療特點(diǎn)，能夠更好地為臨床服務(wù)。
林燕等研究玉屏風(fēng)顆粒對(duì)反復(fù)上呼吸道感染肺衛(wèi)氣虛證患者的藥效作用機(jī)制，研究基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)患者血漿，結(jié)果表明疾病組在治療前的代謝譜和健康組存在明顯不同，經(jīng)玉屏風(fēng)顆粒干預(yù)后其代謝譜向健康組回歸; 半胱氨酸、蘇氨酸、焦谷氨酸和L-蛋氨酸4 種物質(zhì)為潛在證候標(biāo)志物，說明玉屏風(fēng)顆粒對(duì)糾正患者氨基酸代謝紊亂有重要作用。崔志新等通過NMR 代謝組學(xué)技術(shù)考察參附注射液給藥后心肺復(fù)蘇患者尿液代謝物的改變，發(fā)現(xiàn)治療組尿樣中脯氨酸、亮氨酸、纈氨酸、葡萄糖水平均上升，治療組與對(duì)照組的代謝譜有明顯差異，表明參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)心肺復(fù)蘇患者具有明顯的保護(hù)作用。施旭光等將補(bǔ)中益氣湯用于慢性淺表性胃炎脾氣虛證患者的治療，結(jié)合代謝組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)脾氣虛證患者存在著糖、脂質(zhì)、氨基酸代謝和核酸代謝異常; 研究共鑒定出甲基琥珀酸等10 種生物標(biāo)記物，說明其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體能量代謝、調(diào)整腸道菌群代謝有關(guān)。畢建璐等將補(bǔ)中益氣丸用于健康氣虛質(zhì)患者并考察其血漿代謝產(chǎn)物的變化，發(fā)現(xiàn)其差異代謝產(chǎn)物主要與三羧酸循環(huán)相關(guān)，說明補(bǔ)中益氣丸調(diào)節(jié)了氣虛質(zhì)的能量代謝異常; 同時(shí)補(bǔ)中益氣丸通過調(diào)節(jié)伽馬氨基丁酸、磷脂酰膽堿和血氨濃度來改善疲勞與記憶力下降等癥狀。于曉紅等考察不穩(wěn)定型心絞痛患者口服養(yǎng)心湯后血漿代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)酰胺、甘氨膽酸、別膽酸、石膽酸及白三烯B4與健康志愿者有明顯區(qū)別，說明神經(jīng)酰胺等可能為不穩(wěn)定型心絞痛的生物標(biāo)記物。張開泰等考察新血府逐瘀湯對(duì)冠心病心血瘀阻證患者小分子代謝譜的影響，發(fā)現(xiàn)乳酸、組氨酸、丙氨酸、葡萄糖、極低密度脂蛋白、亮氨酸、蘇氨酸、檸檬酸等可能為冠心病心血瘀阻證的生物標(biāo)記物; 用藥后患者糖類、脂肪、氨基酸等物質(zhì)代謝回調(diào)，從而產(chǎn)生治療作用。Liu 等考察香附四物湯對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者的藥效作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其主要影響甘油磷脂代謝、脂類代謝和甾類激素生物合成，給藥后各物質(zhì)代謝回調(diào)到正常水平。
2. 2 藥理學(xué)研究基于代謝組學(xué)的中藥復(fù)方藥效及作用
機(jī)制研究是近年來的研究熱點(diǎn)。研究?jī)?nèi)容不僅涉及傳統(tǒng)經(jīng)方的藥效及作用機(jī)制分析，更涵蓋了許多醫(yī)院制劑及新藥的開發(fā); 研究手段方面包含了整體研究與離體研究; 樣本檢測(cè)也從傳統(tǒng)的僅選取血液、尿液樣本，逐漸擴(kuò)展到組織、組織液、生物膜等樣品的檢測(cè)分析。在整體研究方面，田俊生等，耿放等，GAO 等，張寧等分別采用抑郁大鼠模型及肝損傷動(dòng)物模型探討逍遙散作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)逍遙散對(duì)機(jī)體氨基酸代謝及能量代謝有回調(diào)作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)腸道菌群。陳阿麗等，楊永霞等，WANG 等，YUE 等，ZHANG 等分別選取胰島素抵抗大鼠模型、腦卒中大鼠模型及關(guān)節(jié)炎大鼠模型探討黃連解毒湯藥效機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以調(diào)控機(jī)體能量代謝，減輕肝損傷。陳磊等，施旭光等，ZHENG 等等選取脾虛大鼠模型探討補(bǔ)中益氣湯的作用機(jī)制，結(jié)果表明補(bǔ)中益氣湯可回調(diào)能量代謝及氨基酸代謝。蔣懷周等、張娟等基于代謝組學(xué)技術(shù)研究肝豆靈藥效作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)Wilson 病大鼠的能量代謝及氨基酸代謝有調(diào)節(jié)作用。黃美艷等、李偉霞等等分別選取血虛及血瘀動(dòng)物模型研究佛手散的藥效作用機(jī)制，結(jié)果表明其對(duì)模型動(dòng)物的氨基酸代謝有調(diào)節(jié)作用。李慧等研究表明正天丸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞，提高疼痛閾值。劉志剛等選取肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病大鼠模型探討六味補(bǔ)氣膠囊的藥效作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其對(duì)組胺、精胺、雙氫神經(jīng)酰胺等有回調(diào)作用?；诖x組學(xué)的離體藥理學(xué)研究具有實(shí)驗(yàn)期短、樣本獲得相對(duì)容易等特點(diǎn)，是近年來復(fù)方藥理研究的新方向之一。袁娟娜等研究表明香蓮?fù)庀匆簩?duì)白念珠菌體外生物膜具有抑制作用，主要涉及糖代謝、氨基酸代謝途徑。查旭山等研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方銀屑1 號(hào)能有效降低羥基苯乙酸、膽固醇、脫氧次黃苷含量，增高甘油磷酸膽堿、碘化酪氨酸、醛固酮和7-去氫膽固醇的含量?；诖x組學(xué)技術(shù)特點(diǎn)，將其引入中藥復(fù)方的研究中，既能夠從整體觀角度考察中藥復(fù)方的療效，又能從生物標(biāo)記物及代謝通路層面考察中藥復(fù)方的作用機(jī)制，與傳統(tǒng)研究手段相比較，代謝組學(xué)技術(shù)更適合中藥復(fù)方的藥效及作用機(jī)制研究。
3 基于代謝組學(xué)的中藥復(fù)方安全性研究
用藥安全一直是藥物研究的重要問題，近年來隨著中藥復(fù)方在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，其安全性尤其含有有毒中藥復(fù)方的用藥安全問題更引起了極大的關(guān)注和重視。科學(xué)地闡釋復(fù)方安全性問題將直接影響中醫(yī)藥的應(yīng)用及推廣。代謝組學(xué)技術(shù)能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)機(jī)體的生理、病理變化，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)及毒性規(guī)律，在監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)方面發(fā)揮了重要作用。WANG 等[69]基于核磁共振技術(shù)選用正常大鼠為動(dòng)物模型，考察朱砂安神丸中朱砂的毒性作用，研究表明與單獨(dú)應(yīng)用朱砂相比，復(fù)方條件下可有效降低朱砂毒性，發(fā)揮其藥理作用，同時(shí)調(diào)節(jié)?；撬帷⒓◆?。Xu 等和Wang 等均選用正常大鼠為動(dòng)物模型，考察牛黃解毒片中雄黃的毒性作用，研究表明牛黃解毒片能調(diào)節(jié)膽堿代謝、能量代謝及氨基酸代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群，顯著降低雄黃毒性。何家樂等、趙佳偉等研究發(fā)現(xiàn)，參附合并組與合煎組相比，泛醌、馬尿酸的含量下降，甲硫氨酸含量上升，泛醌、泛酸、核黃素、甲硫氨酸等可能通過抗氧化方式來減輕附子的毒性; 同時(shí)發(fā)現(xiàn)檸檬酸、谷胱甘肽、磷脂酰膽堿、尿酸可作為心臟毒性的潛在標(biāo)記物。李瑩等基于代謝組學(xué)技術(shù)，采用心肌缺血-再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞，研究四逆湯中附子-甘草配伍的減毒增效機(jī)制，結(jié)果表明二者配伍是通過調(diào)節(jié)糖酵解、脂質(zhì)代謝和三羧酸循環(huán)，同時(shí)調(diào)節(jié)氨基酸代謝中氮的代謝來發(fā)揮減毒機(jī)制。
4 基于代謝組學(xué)的中藥復(fù)方配伍研究及其他
復(fù)方配伍是中醫(yī)藥理論體系的重要組成部分，基于代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)中藥復(fù)方配伍進(jìn)行生物學(xué)表征，可以逐層明晰復(fù)方配伍的作用機(jī)制。此外，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，其藥物組成、各藥效組分含量及復(fù)方中各單味藥的品種、產(chǎn)地及炮制條件均對(duì)復(fù)方的有效成分含量有重要影響。
施旭光等基于代謝組學(xué)技術(shù)比較不同配伍條件下補(bǔ)中益氣湯的藥效作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與升柴加劑量組、去升麻柴胡組相比，補(bǔ)中益氣湯原方藥效作用最強(qiáng)，通過調(diào)節(jié)能量代謝、糖代謝及氨基酸代謝等途徑改善脾氣虛證。孫慧敏等應(yīng)用1H-NMR技術(shù)比較紅柴胡和北柴胡分別配伍制備逍遙散后的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)差別，研究共指認(rèn)代謝產(chǎn)物19 種，與含紅柴胡的逍遙散相比，北柴胡配伍后蘇氨酸、丙氨酸、琥珀酸、谷氨酰胺含量相對(duì)更高，?；撬?、果糖、蔗糖含量較低。
中藥復(fù)方成分復(fù)雜，不同炮制方法對(duì)復(fù)方中各單味藥藥效及整個(gè)復(fù)方藥效的發(fā)揮均有顯著影響。陳志敏等基于代謝組學(xué)技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)二神丸的藥效作用機(jī)制為調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝等代謝途徑，且鹽炙補(bǔ)骨脂配伍麩煨肉豆蔻時(shí)藥效最佳。李藝等基于1H-NMR 代謝組學(xué)技術(shù)比較龜齡集中細(xì)辛在不同炮制條件下藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的差異，結(jié)果與生品相比，細(xì)辛醋制后部分化學(xué)成分的含量有所升高; 與米醋制細(xì)辛相比，老陳醋制細(xì)辛中亮氨酸、丙氨酸、乳酸等物質(zhì)的含量發(fā)生變化，表明米醋制細(xì)辛與老陳醋制細(xì)辛的代謝產(chǎn)物存在顯著差異。此外，那麗丹等基于1H-NMR 代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)不同廠家生產(chǎn)的阿膠進(jìn)行質(zhì)量比較，發(fā)現(xiàn)亮氨酸、羥脯氨酸、精氨酸等氨基酸含量有所差異，提示代謝組學(xué)技術(shù)為阿膠化學(xué)成分的差異比較提供了新方法及新思路。
5 討論
將代謝組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥復(fù)方研究中，有利于中醫(yī)診療體系病-證-方科學(xué)內(nèi)涵的闡釋，促進(jìn)了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化，更加快了中醫(yī)藥的國際化進(jìn)程。但在實(shí)際應(yīng)用過程中，仍不可避免地存在一些問題。一方面，受限于科學(xué)技術(shù)水平及代謝組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀，想要實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體全部小分子代謝物的鑒定及分析仍存在困難; 而且代謝組學(xué)應(yīng)用過程中的一些關(guān)鍵步驟及技術(shù)仍未得到規(guī)范，實(shí)驗(yàn)條件的不同及人為因素都會(huì)給研究結(jié)果帶來一定偏差。另一方面，現(xiàn)階段針對(duì)復(fù)方的代謝組學(xué)研究仍多限于或止步于藥理研究，不能很好地將藥理研究與臨床研究相結(jié)合，藥理學(xué)研究成果尚不能很好地為臨床服務(wù)，存在一定局限性。因此，筆者認(rèn)為，想要將代謝組學(xué)工具化，不僅需要規(guī)范和強(qiáng)化研究人員自身實(shí)驗(yàn)操作技能，更要注重各研究團(tuán)隊(duì)及各學(xué)科領(lǐng)域間的交流，同時(shí)加強(qiáng)國際研討與合作，相信隨著科技的發(fā)展及研究人員的共同努力，代謝組學(xué)技術(shù)一定會(huì)不斷完善，并在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，尤其中藥復(fù)方的研究中發(fā)揮重要作用。
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