帕金森病是怎么得的
帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。以下是學(xué)習(xí)啦小編分享給大家的關(guān)于帕金森病是怎么得的，一起來(lái)看看吧!
得了帕金森病的原因
帕金森病的確切病因至今未明。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過(guò)程。
年齡老化
PD的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加。PD多在60歲以上發(fā)病，這提示衰老與發(fā)病有關(guān)。資料表明隨年齡增長(zhǎng)，正常成年人腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會(huì)漸進(jìn)性減少。但65歲以上老年人中PD的患病率并不高，因此，年齡老化只是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。
遺傳因素
遺傳因素在PD發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。自90年代后期第一個(gè)帕金森病致病基因α-突觸核蛋白(α-synuclein，PARK1)的發(fā)現(xiàn)以來(lái)，目前至少有6個(gè)致病基因與家族性帕金森病相關(guān)。但帕金森病中僅5～10%有家族史，大部分還是散發(fā)病例。遺傳因素也只是PD發(fā)病的因素之一。
環(huán)境因素
20世紀(jì)80年代美國(guó)學(xué)者Langston等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會(huì)快速出現(xiàn)典型的帕金森病樣癥狀，且對(duì)左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn)，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)的嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)。該物質(zhì)在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶離子MPP+，并選擇性的進(jìn)入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性，促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。由此學(xué)者們提出，線粒體功能障礙可能是PD的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實(shí)了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性在黑質(zhì)內(nèi)有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲(chóng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現(xiàn)，人們意識(shí)到環(huán)境中一些類似MPTP的化學(xué)物質(zhì)有可能是PD的致病因素之一。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數(shù)發(fā)病，提示PD可能是多種因素共同作用下的結(jié)果。
其他
除了年齡老化、遺傳因素外，腦外傷、吸煙、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危險(xiǎn)性。吸煙與PD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，這在多項(xiàng)研究中均得到了一致的結(jié)論?？Х纫蛞簿哂蓄愃频谋Ｗo(hù)作用。嚴(yán)重的腦外傷則可能增加患PD的風(fēng)險(xiǎn)。
總之，帕金森病可能是多個(gè)基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。
帕金森病的治療方法
治療原則
1、 綜合治療：藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術(shù)治療是藥物治療的一種有效補(bǔ)充。康復(fù)治療、心理治療及良好的護(hù)理也能在一定程度上改善癥狀。目前應(yīng)用的治療手段主要是改善癥狀，但尚不能阻止病情的進(jìn)展。
2、 用藥原則：用藥宜從小劑量開(kāi)始逐漸加量。以較小劑量達(dá)到較滿意療效，不求全效。用藥在遵循一般原則的同時(shí)也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。根據(jù)患者的病情、年齡、職業(yè)及經(jīng)濟(jì)條件等因素采用最佳的治療方案。藥物治療時(shí)不僅要控制癥狀，也應(yīng)盡量避免藥物副作用的發(fā)生，并從長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度出發(fā)盡量使患者的臨床癥狀能得到較長(zhǎng)期的控制。
藥物治療
1、保護(hù)性治療：原則上，帕金森病一旦確診就應(yīng)及早予以保護(hù)性治療。目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。近年來(lái)研究表明，MAO-B抑制劑有可能延緩疾病的進(jìn)展，但目前尚無(wú)定論。
2、 癥狀性治療
早期治療(Hoehn-Yahr l~II級(jí))
(1) 何時(shí)開(kāi)始用藥：疾病早期病情較輕，對(duì)日常生活或工作尚無(wú)明顯影響時(shí)可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活或工作能力，或患者要求盡早控制癥狀時(shí)即應(yīng)開(kāi)始癥狀性治療。
(2) 首選藥物原則： <65歲的患者且不伴智能減退可選擇：①非麥角類多巴胺受體(DR)激動(dòng)劑;②MAO-B抑制劑;③金剛烷胺，若震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑;⑤復(fù)方左旋多巴;④和⑤一般在①、②、③方案治療效果不佳時(shí)加用。但若因工作需要力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時(shí)小劑量合用⑤方案。≥65歲的患者或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用DR激動(dòng)劑、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不用，尤其老年男性患者，除非有嚴(yán)重震顫且對(duì)其它藥物療效不佳時(shí)。
中期治療(Hoehn-YahrⅢ級(jí))
早期首選DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或金剛烷胺/抗膽堿能藥物治療的患者，發(fā)展至中期階段，原有的藥物不能很好的控制癥狀時(shí)應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療;早期即選用低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者，至中期階段癥狀控制不理想時(shí)應(yīng)適當(dāng)加大劑量或添加DR激動(dòng)劑、MAO—B抑制劑、金剛烷胺或COMT抑制劑。
晚期治療(Hoehn-Yahr IV-V級(jí))
晚期患者由于疾病本身的進(jìn)展及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)治療相對(duì)復(fù)雜，處理也較困難。因此，在治療之初即應(yīng)結(jié)合患者的實(shí)際情況制定合理的治療方案，以期盡量延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)，延長(zhǎng)患者有效治療的時(shí)間窗。[2]
常用治療藥物
1、抗膽堿能藥物：主要是通過(guò)抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的活性，相應(yīng)提高多巴胺效應(yīng)。臨床常用的是鹽酸苯海索。此外有開(kāi)馬君、苯甲托品、東莨菪堿等。主要適用于震顫明顯且年齡較輕的患者。老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
2、金剛烷胺：可促進(jìn)多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放，阻止其重吸收。對(duì)少動(dòng)、僵直、震顫均有輕度改善作用，對(duì)異動(dòng)癥可能有效。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用。
3、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：通過(guò)不可逆地抑制腦內(nèi)MAO-B，阻斷多巴胺的降解，相對(duì)增加多巴胺含量而達(dá)到治療的目的。MAO-B抑制劑可單藥治療新發(fā)、年輕的帕金森病患者，也可輔助復(fù)方左旋多巴治療中晚期患者。它可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，因此原則上推薦早期使用。MAO-B抑制劑包括司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。晚上使用易引起失眠，故建議早、中服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。
4、 DR激動(dòng)劑：可直接刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用。目前臨床常用的是非麥角類DR激動(dòng)劑。適用于早期帕金森病患者，也可與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用治療中晚期患者。年輕患者病程初期首選MAO-B抑制劑或DR激動(dòng)劑。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量。使用激動(dòng)劑癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率低，但體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。常見(jiàn)的副作用包括胃腸道癥狀，嗜睡，幻覺(jué)等。非麥角類DR激動(dòng)劑有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。
5、復(fù)方左旋多巴(包括左旋多巴/芐絲肼和左旋多巴/卡比多巴)：左旋多巴是多巴胺的前體。外周補(bǔ)充的左旋多巴可通過(guò)血腦屏障，在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，從而發(fā)揮替代治療的作用。芐絲肼和卡比多巴是外周脫羧酶抑制劑，可減少左旋多巴在外周的脫羧，增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的含量以及減少其外周的副作用。
應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸緩慢增加劑量直至獲較滿意療效，不求全效。劑量增加不宜過(guò)快，用量不宜過(guò)大。餐前l(fā) h或餐后1個(gè)半小時(shí)服藥。老年患者可盡早使用，年齡小于65歲，尤其是青年帕金森病患者應(yīng)首選單胺氧化酶B抑制劑或多巴胺受體激動(dòng)劑，當(dāng)上述藥物不能很好控制癥狀時(shí)再考慮加用復(fù)方左旋多巴?；顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。
6、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：通過(guò)抑制COMT酶減少左旋多巴在外周的代謝，從而增加腦內(nèi)左旋多巴的含量。COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出現(xiàn)癥狀波動(dòng)時(shí)可加用COMT抑制劑以減少“關(guān)期”。恩他卡朋需與左旋多巴同時(shí)服用才能發(fā)揮作用。托卡朋第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h服用，可以單用。COMT抑制劑的副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥頭3個(gè)月。
并發(fā)癥的防治
1、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的診斷與治療：中晚期帕金森病患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。癥狀波動(dòng)(motor fluctuation)包括療效減退(wearing-off)和“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)。療效減退指每次用藥的有效作用時(shí)間縮短。患者此時(shí)的典型主訴為“藥物不像以前那樣管事了，以前服一次藥能維持4小時(shí)，現(xiàn)在2個(gè)小時(shí)藥就過(guò)勁了。” 此時(shí)可通過(guò)增加每日服藥次數(shù)或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，或加用其他輔助藥物。“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象表現(xiàn)為突然不能活動(dòng)和突然行動(dòng)自如，兩者在幾分鐘至幾十分鐘內(nèi)交替出現(xiàn)。多見(jiàn)于病情嚴(yán)重者，機(jī)制不明。患者此時(shí)的典型主訴為“以前每次服藥后大致什么時(shí)候藥效消失自己能估計(jì)出來(lái)，現(xiàn)在不行了，藥效說(shuō)沒(méi)就沒(méi)了，很突然。即使自認(rèn)為藥效應(yīng)該還在的時(shí)候也會(huì)突然失效”。一旦出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象，處理較困難?？刹捎梦⒈贸掷m(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動(dòng)劑。
異動(dòng)癥又稱運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia),表現(xiàn)為頭面部、四肢或軀干的不自主舞蹈樣或肌張力障礙樣動(dòng)作。在左旋多巴血藥濃度達(dá)高峰時(shí)出現(xiàn)者稱為劑峰異動(dòng)癥(peak-dose dyskinesia)，此時(shí)患者的典型主訴為：“每次藥勁一上來(lái)，身體就不那樣硬了，動(dòng)作也快了，抖也輕了，但身體會(huì)不自主的晃動(dòng)，控制不住。”在劑峰和劑末均出現(xiàn)者稱為雙相異動(dòng)癥(biphasic dyskinesia)。此時(shí)患者的典型主訴為：“每次在藥起效和快要失效時(shí)都會(huì)出現(xiàn)身體的不自主晃動(dòng)。”足或小腿痛性肌痙攣稱為肌張力障礙(dystonia)，多發(fā)生在清晨服藥之前，也是異動(dòng)癥的一種表現(xiàn)形式。此時(shí)患者的典型主訴為：“經(jīng)常早上一起來(lái)就感覺(jué)腳摳著地，放松不下來(lái)，有時(shí)還感覺(jué)疼。”劑峰異動(dòng)癥可通過(guò)減少每次左旋多巴劑量，或加用DR激動(dòng)劑或金剛烷胺治療。雙相異動(dòng)癥控制較困難，可加用長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑，或微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動(dòng)劑。肌張力障礙可根據(jù)其發(fā)生在劑末或劑峰而對(duì)相應(yīng)的左旋多巴制劑劑量進(jìn)行相應(yīng)的增減。
2、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的預(yù)防：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生不僅與長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴制劑有關(guān)，還與用藥的總量、發(fā)病年齡、病程密切相關(guān)。用藥總量越大、用藥時(shí)間越長(zhǎng)、發(fā)病年齡越輕、病程越長(zhǎng)越易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。發(fā)病年齡和病程均是不可控的因素，因此通過(guò)優(yōu)化左旋多巴的治療方案可盡量延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)。新發(fā)的患者首選MAO-B抑制劑或DR激動(dòng)劑以推遲左旋多巴的應(yīng)用;左旋多巴宜從小劑量開(kāi)始，逐漸緩慢加量;癥狀的控制能滿足日常生活需要即可，不求全效;這些均能在一定程度上延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)。但需要強(qiáng)調(diào)的是，治療一定要個(gè)體化，不能單純?yōu)榱搜泳忂\(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)而刻意減少或不用左旋多巴制劑。
非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療
1、 精神障礙的治療：帕金森病患者在疾病晚期可出現(xiàn)精神癥狀，如幻覺(jué)、欣快、錯(cuò)覺(jué)等。而抗PD的藥物也可引起精神癥狀，最常見(jiàn)的是鹽酸苯海索和金剛烷胺。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)首先考慮依次逐漸減少或停用抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭、DR激動(dòng)劑、復(fù)方左旋多巴。對(duì)經(jīng)藥物調(diào)整無(wú)效或因癥狀重?zé)o法減停抗PD藥物者，可加用抗精神病藥物，如氯氮平、喹硫平等。出現(xiàn)認(rèn)知障礙的PD患者可加用膽堿酯酶抑制劑，如石杉?jí)A甲，多奈哌齊，卡巴拉汀。
2、 自主神經(jīng)功能障礙的治療：便秘的患者可增加飲水量、多進(jìn)食富含纖維的食物。同時(shí)也可減少抗膽堿能藥物的劑量或服用通便藥物。泌尿障礙的患者可減少晚餐后的攝水量，也可試用奧昔布寧、莨菪堿等外周抗膽堿能藥。體位性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量，可穿彈力襪，也可加用α-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君。
3、 睡眠障礙：帕金森病患者可出現(xiàn)入睡困難、多夢(mèng)、易醒、早醒等睡眠障礙。若PD的睡眠障礙是由于夜間病情加重所致，可在晚上睡前加服左旋多巴控釋劑。若患者夜間存在不安腿綜合征影響睡眠可在睡前加用DR激動(dòng)劑。若經(jīng)調(diào)整抗PD藥物后仍無(wú)法改善睡眠時(shí)可選用鎮(zhèn)靜安眠藥。
手術(shù)治療
手術(shù)方法主要有兩種，神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)(DBS)。神經(jīng)核毀損術(shù)常用的靶點(diǎn)是丘腦腹中間核(Vim)和蒼白球腹后部(PVP)。以震顫為主的患者多選取丘腦腹中間核，以僵直為主的多選取蒼白球腹后部作為靶點(diǎn)。神經(jīng)核毀損術(shù)費(fèi)用低，且也有一定療效，因此在一些地方仍有應(yīng)用。腦深部電刺激術(shù)因其微創(chuàng)、安全、有效，已作為手術(shù)治療的首選。帕金森病患者出現(xiàn)明顯療效減退或異動(dòng)癥，經(jīng)藥物調(diào)整不能很好的改善癥狀者可考慮手術(shù)治療。手術(shù)對(duì)肢體震顫和肌強(qiáng)直的效果較好，而對(duì)中軸癥狀如姿勢(shì)步態(tài)異常、吞咽困難等功能無(wú)明顯改善。手術(shù)與藥物治療一樣，僅能改善癥狀，而不能根治疾病，也不能阻止疾病的進(jìn)展。術(shù)后仍需服用藥物，但可減少劑量。繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征患者手術(shù)治療無(wú)效。早期帕金森病患者，藥物治療效果好的患者不適宜過(guò)早手術(shù)。
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