糖尿病病因 糖尿病病因發(fā)病機(jī)理
糖尿病是一組常見的代謝內(nèi)分泌病，分原發(fā)性及繼發(fā)性兩類。糖尿病病因有哪些呢？下面是學(xué)習(xí)啦小編整理的糖尿病病因，歡迎閱讀。
糖尿病病因
【病因?qū)W】
根據(jù)病因可分原發(fā)和繼發(fā)性兩大類：原發(fā)性者占絕大多數(shù)，病因和發(fā)病機(jī)理不明。繼發(fā)性者占少數(shù)，如肢端肥大癥中垂體性糖尿病、柯興綜合征中類固醇性糖尿病等。
(一)糖尿病 各型特點(diǎn)如下：
1.胰島素依賴型(IDDM，Ⅰ型) 其特征為：①起病較急;②典型病例見于小兒及青少年，但任何年齡均可發(fā)病;③血漿胰島素及C肽水平低，服糖刺激后分泌仍呈低平曲線;④必須依賴胰島素治療為主，一旦驟停即發(fā)生酮癥酸中毒，威脅生命;⑤遺傳為重要誘因，表現(xiàn)于第6對染色體上HLA某些抗原的陽性率增減;⑥胰島細(xì)胞抗體(ICA)常陽性，尤其在初發(fā)病2～3年內(nèi)。有時(shí)在發(fā)病前數(shù)年常已呈陽性反應(yīng)。近年來研究表明在Ⅰ型患者的鑒定中，谷氨酸脫羧酶抗體(抗GAD)陽性反應(yīng)較ICA更有意義，尤其在病程較久，發(fā)展較慢的患者。
2.非胰島素依賴型(NIDDM，Ⅱ型) 其特征為：①起病較慢;②典型病例見于成人中老年，偶見于幼兒;③血漿胰島素水平僅相對性降低，且在糖刺激后呈延遲釋放，有時(shí)肥胖病人空腹血漿胰島素基值可偏高，糖刺激后胰島素亦高于正常人，但比相同體重的非糖尿病肥胖者為低;④遺傳因素亦為重要誘因，但HLA屬陰性;⑤ICA呈陰性;⑥胰島素效應(yīng)往往甚差;⑦單用口服抗糖尿病藥物，一般可以控制血糖。根據(jù)體重又可分為不胖和肥胖兩型。在不胖的NIDDM中，實(shí)際上尚包括一些自身免疫病變進(jìn)行甚慢的Ⅰ型患者，其初期臨床表現(xiàn)酷似NIDDM而按MIDDM處理，久后終于逐步充分表現(xiàn)出Ⅰ型的特點(diǎn)，必須應(yīng)用胰島素才能免于發(fā)生酮癥酸中毒，故在確診時(shí)，年齡往往較大，抗GAD陽性結(jié)果明顯高于NIDDM，76%：12%?？煞Q之謂成從遲發(fā)自身免疫型糖尿病(LADA)，有人也稱1.5型糖尿病。晚近國內(nèi)外報(bào)道的線粒體基因突變糖尿病，由于其臨床特點(diǎn)呈不典型NIDDM：起病早，無肥胖，病程中常需改用胰島素治療和胰島β細(xì)胞功能日益減退，同時(shí)尚伴有神經(jīng)性耳聾，故很可能即屬于LADA之一種。目前對線粒體糖尿病的認(rèn)識正在深入中。
NIDDM中，尚有一類發(fā)病在25歲之前，在5年內(nèi)不用胰島素便能控制高血糖，一般不發(fā)生酮癥酸中毒，稱為青年人中老年型糖尿病(MODY)，多屬常染色體顯性遺傳，其微血管并發(fā)癥與一般NIDDM同樣常見，但大血管并發(fā)癥較少。
3.與營養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病 其特征為：①此型大多見于亞、非、南美等第三世界發(fā)展中國家，在熱帶或亞熱帶地區(qū)，故又稱熱帶性胰源糖尿病等，命名多種，后經(jīng)WHO定名為與營養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病;②起病年齡大多為青少年(15～30歲);③形體消瘦，營養(yǎng)不良;④不少病例須用胰島素治療，有時(shí)劑量偏大;⑤但酮癥不多見;⑥此型又可分下列二亞型：
⑴胰纖維結(jié)石型：①病理上以慢性胰纖維化，胰體縮小，胰管擴(kuò)大，內(nèi)有鈣化結(jié)石，以致外分泌與內(nèi)分泌均受累;②起病于青少年，男女之比為3∶1;③以慢性反復(fù)發(fā)作性腹痛、腹瀉、消化不良、營養(yǎng)缺乏等慢性胰病為特征;④血糖有時(shí)可很高，達(dá)400～600mg/dl(22～33mmol/L);⑤約80%須胰島素治療;⑥但即使停藥，酮癥罕見;⑦病人大多于40～50歲死亡，亦可呈各種慢性糖尿病并發(fā)癥;⑧目前病因不明，有疑為多食木薯而得慢性CN中毒引起。此病又稱Z型，因1955年首見于Zuidema。相似病例，我院曾見1例，有病理解剖證實(shí)。
?、频鞍踪|(zhì)缺乏型：此型又稱J型或M型，因1955年首見于Jamaica。特征為：①起病于15～25歲的青少年;②有長期蛋白質(zhì)與能量營養(yǎng)不良史，以致極度消瘦，BMI常<19;③血糖中度升高，須胰島素治療;④酮癥罕見;⑤亞洲此病男女之比為2～3∶1，非洲男女相等，西印度則以女性較多;⑥病因不明，可能由于長期營養(yǎng)不良，β細(xì)胞數(shù)及功能低下所致，但與IDDM不同，糖刺激后仍有C肽釋放。
4.繼發(fā)性及其他
?、乓仍葱裕河捎谝认偾谐?a href='http://www.zbfsgm.com/yangsheng/yixianyan/' target='_blank'>胰腺炎、胰癌、血色病等引起的胰島素分泌不足。
⑵內(nèi)分泌性：①垂體性糖尿病，由于生長激素分泌過多，見于肢端肥大癥或巨人癥;②類固醇性糖尿病，由于皮質(zhì)醇類激素分泌過多，見于庫欣病或綜合征;③胰升血糖不經(jīng)瘤所致的糖尿病，由于胰島A(α)細(xì)胞瘤分泌胰升血糖素過多;④胰生長抑素瘤所致的糖尿病，由于胰島D(δ)細(xì)胞腺瘤分泌生長抑素過多等。
?、撬幵葱约?a href='http://www.zbfsgm.com/xuexifangfa/huaxue/' target='_blank'>化學(xué)物性：多種藥物、化學(xué)物可影響糖代謝。如利尿降壓藥噻嗪米、糖皮質(zhì)激素、女性口服避孕藥、止痛退熱(阿司匹林、消炎痛等)、三環(huán)抗抑制劑中阿密替林、去甲丙咪嗪等大都僅能引起糖耐量減退。
?、纫葝u素受體異常：又分：①受體本身缺陷有先天性脂肪營養(yǎng)異常癥(congenital lipodystrophy)及黑棘皮病伴女性男性化;②受體抗體所致的胰島素耐藥性糖尿病。
?、蛇z傳性綜合征伴糖尿?。河卸喾N：①代謝紊亂如Ⅰ型肝糖原沉著癥、急性陣發(fā)性血卟啉病、高脂血癥等;②遺傳性神經(jīng)肌肉病如糖尿病性視神經(jīng)萎縮伴尿崩癥與耳聾等;③早老綜合征;④繼發(fā)于肥胖的葡萄糖不耐受性綜合征如Prader-Willi綜合征。
(二)葡萄糖耐量減退(impaired glucose tolerance，簡稱IGT) 此組按診斷標(biāo)準(zhǔn)血糖空腹期<140mg/dl(7.8mmol/L)餐后2小時(shí)<200mg/dl(11.1mmol/L)但高于正常者，口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)曲線亦介乎糖尿病與正常高限之間。此組特征為：血糖偏高，但未達(dá)糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，系糖尿病的候選者，可分為肥胖型和不胖型。這類對象如不及時(shí)干預(yù)約2/3可轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿?，飲食和運(yùn)動干預(yù)可減少發(fā)病，故為預(yù)防發(fā)生糖尿病的重要對象之一。
(三)妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，簡稱GDM) 此組限于婦女妊娠期發(fā)生的IGT與DM，故已知糖尿病者妊娠時(shí)不屬此組。大多數(shù)病人于分娩后隨訪OGTT可恢復(fù)正常，僅30%以下病人于5～10年隨訪中轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲悄虿?按WHO標(biāo)準(zhǔn))。此組病人約見于所有孕婦的1%～2%。
【糖尿病病因發(fā)病機(jī)理】
胰島素絕對不足大多見于Ⅰ型(IDDM)，相對不足大多見于Ⅱ型(NIDDM)病者。絕對不足的證據(jù)有以下幾點(diǎn)：①空腹血漿胰島素濃度很低，一般<4µU/ml(正常值為5～20µU/ml)，甚至測不出;血及24小時(shí)尿中C肽均很低，常不能測出;②用葡萄糖或胰升糖素刺激后血漿胰島素及C肽仍低，呈扁平曲線;③對磺酰脲類治療無效;④病理切片上示胰島炎，早期有淋巴細(xì)胞等浸潤;后期β細(xì)胞呈透明變性、纖維化，β細(xì)胞數(shù)僅及原來10%。相對性胰島素分泌不足表現(xiàn)于空腹血漿胰島素及葡萄糖刺激后胰島素釋放試驗(yàn)中的濃度均低于相應(yīng)體重的非糖尿病者。但肥胖的Ⅱ型糖尿病者血漿胰島素濃度基值或刺激后高峰均比正常對照為高，僅比相應(yīng)體重而非糖尿病者低且高峰延遲出現(xiàn)。葡萄糖刺激后正常人胰島素高峰見于口服糖后30～60分鐘內(nèi)，Ⅱ型病人的高峰約延遲30～45分鐘出現(xiàn)
胰島素釋放試驗(yàn)中正常人、非糖尿病肥胖者及Ⅱ型糖尿病肥胖者與Ⅰ型糖尿病人血漿胰島素濃度對比
注：①正常人空腹血漿胰島素濃度為5～20µu/ml，口服100g糖后明顯增高，約45分鐘時(shí)達(dá)最高峰，胰島素濃度為250µu/ml以上，3小時(shí)后未恢復(fù)正常。
?、诜逝终?非糖尿病人)空腹血漿胰島素濃度比正常人為高，口服100g糖后90～120分鐘才出現(xiàn)高峰，但低于正常。
?、邰裥吞悄虿≌呖崭寡獫{胰島素濃度稍低于正常，口服100g糖后90～120分鐘才出現(xiàn)高峰，但低于正常。
?、堍蛐吞悄虿》逝终呖崭寡獫{胰島素高于正?；蛘?，口服100g糖后2小時(shí)才達(dá)高峰，較正常者明顯增高，但較相應(yīng)體重肥胖而非糖尿病者為低。
?、萆鲜鰯?shù)據(jù)說明糖尿病者分泌胰島素較正常相應(yīng)體重者為低，且高峰延遲出現(xiàn)，提示胰島素分泌相對不足，Ⅰ型糖尿病(幼年型、消瘦者)分泌更少
?、裥筒≌呙咳找葝u素分泌量最少，空腹基值及糖刺激后峰值均明顯低于正常，提示絕對分泌不足。體重正常的Ⅱ型病人胰島素分泌量低于正常人，且糖刺激后峰值也低而延遲出現(xiàn)，但肥胖糖尿病人的分泌量大于正常人，且空腹基值和糖刺激后高峰明顯高于正常人，但延遲出現(xiàn)，提示相對性胰島素分泌不足且釋放反應(yīng)遲鈍。至于胰島素分泌不足的原因則有下列因素：
(一)遺傳因素 不少病人有陽性家族史，我院922例中占8.7%，國外報(bào)道約25%～50%。遺傳因素不論Ⅰ型或Ⅱ型均較肯定。據(jù)近代孿生兒研究，Ⅰ型中共顯性為50%，其余為環(huán)境因素;Ⅱ型中共顯性更高達(dá)90%以上。從人類染色體研究中已知Ⅰ型病者第六對染色體短臂上白細(xì)胞配伍定型(HLA)等位點(diǎn)上出現(xiàn)頻率增減，提示遺傳屬易感性傾向而非疾病本身。且隨人種與民族而異。大量HLA研究總結(jié)認(rèn)為HLA D及DR抗原與Ⅰ型的關(guān)聯(lián)最為重要，尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最后又發(fā)現(xiàn)DQβ鏈變異體，與Ⅰ型糖尿病的關(guān)系較DR4更密切。DQβ57非天門冬氨酸和DQα52精氨酸可明顯增加Ⅰ型糖尿病的易感性，但其影響遠(yuǎn)不如白種人顯著。Ⅱ型患者則HLA無特殊標(biāo)志。
(二)自身免疫 與Ⅰ型患者關(guān)系密切。胰小島的自身免疫反應(yīng)主要可能通過分子模擬(Mimicry)過程所致。如某抗原的化學(xué)和構(gòu)成型與β細(xì)胞酷似，則該抗原產(chǎn)生的抗體也將針對β細(xì)胞發(fā)動免疫攻擊?？乖梢允遣《荆部梢允遣《疽酝獾?。至于病毒感染后，β細(xì)胞嚴(yán)重破壞而發(fā)生糖尿病的學(xué)說，由于在流行方式和病毒血清學(xué)研究中尚存在不一致的結(jié)果以及從發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞損害至出現(xiàn)癥狀之間當(dāng)有一個(gè)漫長的潛伏期等事實(shí)，均表明尚需重新估價(jià)。
具有Ⅰ型糖尿病易感基因個(gè)體，如接觸與β細(xì)胞組成酷似的外來抗原(攣生抗原)，吞噬細(xì)胞即聯(lián)合Ⅱ類MHC緊密地與之結(jié)合，在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下，經(jīng)輔助T細(xì)胞識別后，即對該抗原發(fā)動強(qiáng)烈而持久的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對該原的特異抗體和免疫活性細(xì)胞。由于β細(xì)胞酷似外來抗原，因而也受到抗體的攻擊。針對外來抗原的抗體與β細(xì)胞結(jié)合后，吸引吞噬細(xì)胞，補(bǔ)體和自然殺傷細(xì)胞，吞噬細(xì)胞將自身抗原有關(guān)信息傳遞給輔助T細(xì)胞，后者進(jìn)一步擴(kuò)大針對自身抗原的免疫反應(yīng)。
?、裥吞悄虿』颊呒?xì)胞和體液免疫的證據(jù)有：①病者可伴有多種其他免疫性病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥等;②可伴有臟器特異性抗體，包括甲狀腺、胃壁細(xì)胞及抗腎上腺抗體等;③起病較急而于6個(gè)月內(nèi)死亡者有胰小島炎;其中有T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和K細(xì)胞浸潤;④白細(xì)胞移動抑制試驗(yàn)陽性;⑤胰島細(xì)胞抗體(ICA)免疫熒光測定陽性，在Ⅰ型病例發(fā)病1～2年內(nèi)可高達(dá)85%(正常人陽性率僅0.5%～1.7%)，后漸下降;后又發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞表面抗體(ICsA)、補(bǔ)體結(jié)合胰島細(xì)胞抗體(CF ICA)、細(xì)胞毒性胰島細(xì)胞抗體(Cytotoxic-ICA)、64K和38K免疫沉淀抗體等。其中ICsA、CF ICA和免疫沉淀抗體選擇性作用于β細(xì)胞。⑥近年發(fā)現(xiàn)Ⅰ型患者中針對胰小島細(xì)胞抗原的抗體，經(jīng)鑒定系谷氨酸脫羧酸(GAD)，在近期發(fā)病的Ⅰ型患者中陽性率為69%，在發(fā)病3～42年的患者中仍有59%陽性率，遠(yuǎn)較病程>3年以上的Ⅰ型患者，ICA的陽性率為高;⑦抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)及功能降低，K細(xì)胞數(shù)及活性增高。
(三)胰島素拮抗激素 據(jù)Unger等強(qiáng)調(diào)指出，糖尿病中高血糖發(fā)病機(jī)理不僅由于胰島素相對和絕對不足，而同時(shí)必須有胰升血糖素的相對或絕對的過多。正常人血糖過高時(shí)胰升血糖素受抑制，但糖尿病者則不受抑制，尤其在酮癥酸中毒時(shí)，經(jīng)胰島素治療后方可恢復(fù)。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此，熤中升胰高血糖素血癥系一事實(shí)，為引起血糖過高的一個(gè)組成部分，這是Unger等所提出的二元論學(xué)說，即在糖尿病的發(fā)病機(jī)理中不僅胰島素相對和絕對不足，而尚同時(shí)伴有胰升血糖素的相對或絕對的過高，但確切原因未明。
胰島D(δ)細(xì)胞分泌的生長抑素(GHRIH，SS)對胰島B(β)細(xì)胞分泌胰島素與A(α)細(xì)胞分泌胰高血糖素均有抑制作用，且以抑制胰高血糖素占優(yōu)勢，故可防治IDDM中撤除胰島素后引起的糖尿病酮癥酸中毒。據(jù)Unger及Orci推測認(rèn)為在正常人中此三種細(xì)胞分泌三種激素呈旁分泌作用而相互調(diào)節(jié)，使血糖維持于正常范圍內(nèi)。當(dāng)B或D細(xì)胞功能低下而分泌不足時(shí)均可促使胰升血糖素過多而導(dǎo)致高血糖與糖尿病(三元論學(xué)說);但Felig等認(rèn)為在糖尿病發(fā)病機(jī)理中仍以胰島素相對或絕對不足為主要病理生理基礎(chǔ)，胰升血糖素的作用僅可加強(qiáng)高血糖或?yàn)閺膶俚拇我蛩亍?/p>
(四)Ⅱ型糖尿病機(jī)理?、蛐突颊叩陌l(fā)病機(jī)理與Ⅰ型不同，并非因自身免疫β細(xì)胞破壞所致，主要在基因缺陷基礎(chǔ)上存在胰島素抵抗和胰島素分泌障礙二個(gè)環(huán)節(jié)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗系原發(fā)異常，但很可能是二者均需存在，只是表現(xiàn)先后，輕重不一而已?？梢苑譃槿冢旱谝黄?，有胰島素抵抗和高胰島素血癥，血漿葡萄糖得以維持正常;第二期，胰島素抵抗加重，雖有高胰島素血癥，但胰島素愈高，受體愈不敏感，形成惡性特 ，雖有高胰島素血癥，仍出現(xiàn)餐后高血糖癥;第三期，胰島素抵抗仍存在，但胰島素分泌降低，導(dǎo)致空腹高血糖癥。胰小島分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而進(jìn)一步惡化。在Ⅱ型患者的胰腺中發(fā)現(xiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積，此系37氨基酸多肽稱胰淀素(amylin)。正常時(shí)胰淀素與胰島素共同貯存在分泌顆粒中，在胰島素促分泌劑的刺激下與胰島素同時(shí)分泌。在動物實(shí)驗(yàn)中，胰淀素可導(dǎo)致胰島素抵抗。在小島中胰淀素的積累可能與Ⅱ型患者在晚期時(shí)胰島素分泌衰竭有關(guān)。
?、蛐突騈IDDM患者可以通過以下三水平表現(xiàn)其胰島素抵抗性。
1.胰島素受體前水平 1979年Tager等發(fā)現(xiàn)突變胰島素(mutant insulin)引起的糖尿病，于B蓮上第25個(gè)氨基酸(苯丙氨酸)為亮氨酸所替代而失效，后又發(fā)現(xiàn)B鏈上第24個(gè)氨基酸(苯丙氨酸)亦為絲氨酸所替代、A鏈上第3個(gè)氨基酸(纈氨酸)為亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰島素基因突變而形成結(jié)構(gòu)異常和生物活性降低的胰島素導(dǎo)致糖尿病。相似情況由于連接肽上第65個(gè)氨基酸(精氨酸)為組氨酸所置換，也有由于連接肽酶可能有缺陷不能使胰島素原(proinsulin)分解去C肽而形成胰島素，以致血循環(huán)中胰島素原過多而胰島素不足，導(dǎo)致糖尿病。但此種異常胰島素引起的糖尿病在病因中僅占極少數(shù)。
2.胰島素受體水平 胰島素受體是一跨膜的大分子糖蛋白，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基組成。定位于19號染色體短壁上的胰島素受體基因編碼，含有22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)顯子。
胰島素與細(xì)胞α亞基特異性結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，導(dǎo)致插于細(xì)胞內(nèi)β亞基的酷氨酸激酶活化，這是胰島素發(fā)揮其作用的細(xì)胞內(nèi)修飾的第一步。胰島素受體基因突變可通過多種方式影響受體的功能：受體生物合成率降低;受體插入細(xì)胞膜過程異常;受體與胰島素的親和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受體降解加速。現(xiàn)已有30種以上胰島素受體基因點(diǎn)狀突變或片段缺失與嚴(yán)重的胰島素抵抗有關(guān)。臨床上也已發(fā)現(xiàn)多個(gè)綜合征與胰島素受體基因突變有關(guān)，如妖精癥，脂肪萎縮性糖尿病等。
3.受體后水平 胰島素與其受體的α亞基結(jié)合，β亞基酪氨酸激酶活化后，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列目前尚未清楚的變化，胞漿內(nèi)或細(xì)胞器內(nèi)底物發(fā)生磷酸化和去磷酸化，取決于靶組織的特性和不同的關(guān)鍵酶。胰島素促進(jìn)各組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及酵解，肝和肌肉的糖原合成，糖異生和糖原分解的抑制。過程中胰島素需依賴葡萄糖運(yùn)出體GLUT4及許多關(guān)鍵酶如葡萄糖(G)激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶等的活性。在其中，GLUT4和G激酶在胰島素抵抗中的作用，近年來得到深入的研究。GLUT4轉(zhuǎn)動G依賴于胰島素，后者激活GLUT4并促進(jìn)其由細(xì)胞內(nèi)微粒體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn)G轉(zhuǎn)入胞內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)肥胖癥和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪細(xì)胞內(nèi)GLUT4基因表達(dá)降低，含量減少，導(dǎo)致胰島素作用減弱和胰島素抵抗。G激酶是葡萄糖代謝過程中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，催化G轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-葡萄糖，特異地在肝臟和β細(xì)胞中表達(dá)。許多家系調(diào)查調(diào)查研究顯示青年人中的成年型熤的家系中，G激酶基因呈連鎖不平衡，并發(fā)現(xiàn)某些基因突變，導(dǎo)致胰島素抵抗。Ⅱ型和NIDDM發(fā)病機(jī)理見圖3，主要是在遺傳基礎(chǔ)上綜合多種因素的后果，其中以胰島素或受體后缺陷和胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞分泌功能障礙為主要環(huán)節(jié)。
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