塞來昔布膠囊不良反應(yīng)_塞來昔布膠囊說明書
塞來昔布膠囊，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征、緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征、治療成人急性疼痛。目前僅由輝瑞公司生產(chǎn)，商品名為西樂葆。下面是學(xué)習(xí)啦小編給大家整理的塞來昔布膠囊不良反應(yīng)，供大家閱讀!
塞來昔布膠囊不良反應(yīng)
在臨床對照研究中，已有大約4250 例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500 例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg(100mg 每日兩次或200mg 每日一次)或更高，包括400 多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg(400mg 每日兩次)。約有3900 例患者接受上述劑量6 個月或6 個月以上，其中約2300 例患者達(dá)一年或一年以上，124 例達(dá)2年或2年以上。
由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗中的不良反應(yīng)信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計其發(fā)生率提供參考。
上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件：
在涉及安慰劑或陽性藥物對照的12 項臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1%，在安慰劑組為6.1%。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8% 和 0.7%)。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6%。
關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件
表1 顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的12 項含安慰劑和/或陽性藥物對照的臨床研究中所有塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件(不論是否與治療有無因果關(guān)系)。由于這12 項試驗的研究期限不同，這些試驗中的患者服用藥物的時間不同，所以從這些百分?jǐn)?shù)中不能得到累積發(fā)生率。
表1: 上市前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件(患者服用塞來昔布膠囊100- 200mg 每日兩次或200mg 每日一次)。
胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐。
心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動脈病變、心肌梗死。
全身性：敏感癥加重、過敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。
免疫系統(tǒng)疾病：單純性皰疹、帶狀皰疹、細(xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎。
中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋、張力亢進(jìn)、感覺遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈。
女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎。
男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。
聽力和前庭：失聰、聽力失常、耳痛、耳鳴。
心率和心律：心悸、心動過速。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、ALT 升高、AST 升高。
代謝和營養(yǎng)：BUN 升高、CPK 升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、F 非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。
肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項強直、滑膜炎、腱炎。
血小板(出凝血)淤癍、鼻出血、 血小板增多。
精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。
呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。
皮膚及其附屬器：禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、蕁麻疹。
給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。
特殊感覺：味覺錯亂。
泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。
視力：視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系, 發(fā)生率<0.1%的其它非常罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)
(在服用本品患者中,下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。僅見于上市后病例報道的用斜體字表示。)
心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、心室顫動、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓。
胃腸道系統(tǒng)：小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻。
肝膽系統(tǒng)：膽石癥、肝炎、黃疸、肝衰竭。
血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少。
代謝：低血糖、低鈉血癥。
神經(jīng)系統(tǒng)：無菌型腦膜炎、共濟失調(diào)、自殺、味覺減退、嗅覺喪失、致死性顱內(nèi)出血(見[藥物相互作用]-華法林)。
腎臟：急性腎衰、間質(zhì)性腎炎。
皮膚：多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合癥、中毒性表皮壞死溶解癥。
全身性：膿毒血癥、猝死、過敏反應(yīng)、血管性水腫。
長期、安慰劑對照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)：在APC 和PreSAP 兩項臨床研究中，塞來昔布用量為400 mg/日至800mg/日，用藥時間長達(dá)3 年。(見特殊研究-腺瘤息肉預(yù)防研究)。
部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究(治療持續(xù)12 周;參見塞來昔布關(guān)節(jié)炎上市前臨床對照研究的不良事件)。對比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來昔布治療發(fā)生率較高的不良反應(yīng)如下：
在長期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在0.1%--1%之間，高于安慰劑組。同時，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報道，或在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中的發(fā)生率較低。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞
眼異常：玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血。
耳及內(nèi)耳異常：內(nèi)耳炎。
心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動過緩、心室肥大。
血管異常：深靜脈血栓。
生殖系統(tǒng)和乳房異常：卵巢囊腫。
實驗室檢查異常：血鉀、血鈉濃度升高、血睪丸酮濃度下降。
損傷，中毒及操作并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。
CLASS 研究中的安全性數(shù)據(jù)：
血液系統(tǒng)的事件：
在該項研究中(見特別研究–CLASS)，服用本品400mg 每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4 倍和2 倍，是FAP 的批準(zhǔn)劑量)的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低(>2 g/dL)的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg 每日兩次或布洛芬800mg 每日三次的患者，分別為0.5%、1.3%和1.9%。無論是否同時服用ASA 本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見[藥理毒理]–血小板)。
退出研究/嚴(yán)重不良事件(SAE)：
第9 個月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier 累積率分別為 24%、29%和 26%。三個治療組之間嚴(yán)重不良事件(SAE，例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況)的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為8%、7%和8%。
鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件：
在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700 例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達(dá)600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽癥)。
塞來昔布膠囊說明書
心血管風(fēng)險
本品可能使嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險增加，其風(fēng)險可能是致命的。所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)可能都具有相似的風(fēng)險。這種風(fēng)險可能隨藥物使用時間的延長而增加。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風(fēng)險更大(見[注直事項]警告和[臨床試驗])。
本品禁用子冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)圍手術(shù)期的疼痛治療。
胃腸道風(fēng)險
非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品。使嚴(yán)重胃腸道不良事件的風(fēng)險增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風(fēng)險可能是致命的，這些事件可以發(fā)生在用藥期間的任何時間。并且可以沒有譬示癥狀。老年患者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險更大。(見[注意事項]警告)
成份
本品主要成份及其化學(xué)名稱為：塞來昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氫-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H14F3N3O2S
分子量：381.38
性狀
本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。
適應(yīng)癥
在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量(見[注意事項]-警告)。
1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。
2)用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。
3)用于治療成人急性疼痛。(見[臨床試驗])
規(guī)格
(1)0.1g (2)0.2g
用法用量
在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量(見[注意事項]- 警告)。
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個體情況決定本品治療的最低劑量。進(jìn)食的時間對此使用劑量沒有影響。
骨關(guān)節(jié)炎：本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg 每日兩次口服。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg 至200mg，每日兩次。
急性疼痛：推薦劑量為第1 天首劑400mg, 必要時，可再服200mg;隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。
特殊人群
肝功能受損患者：中度肝功能損害患者(Child-Pugh II 級)本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大約50%。不建議嚴(yán)重肝功能受損患者使用本品(見 [藥代動力學(xué)]-特殊人群)。
禁忌
本品禁用于對塞來昔布過敏者。
本品不可用于已知對磺胺過敏者。
本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)的嚴(yán)重的(極少是致命的)過敏反應(yīng)報道(見[注意事項] -警告-過敏反應(yīng)和[注意事項] -注意事項-伴有哮喘)。
本品禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療(見[注意事項]-警告)。
本品禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。
本品禁用于重度心力衰竭患者。
注意事項
警告
[u]心血管影響[/u]
心血管血栓性事件
長期使用本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件，心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險增加，其風(fēng)險可能是致命的，在APC試驗中，與安慰劑相比，本品400mg每日兩次，心源性死亡，心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點的相對風(fēng)險(RR)為3.4(95%CI：1.4-8.5)，本品200mg每日兩次的相對風(fēng)險為2.5(95%CI：1.0-6.4)(見特別研究-腺瘤息肉研究)。
所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括COX-2選擇性和非選擇性藥品，都可能有類似的風(fēng)險，已知有心血管疾病或有心血管疾病危險因素的患者，其風(fēng)險可能更大。為了使接受西樂葆治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險最小化，應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量，即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后該馬上尋求醫(yī)生幫助。
尚沒有一致的證據(jù)證明，使用NSAID所增加的嚴(yán)重心血管血栓性事件的風(fēng)險，會因同時服用阿司匹林而減輕，同時使用阿司匹林和本品使嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險增加(風(fēng)胃腸道警告)。
在兩項大規(guī)模的，對照的臨床試驗中使用其它的COX-2選擇性NSAID治療CABG手術(shù)后前10-14天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗塞和中風(fēng)的發(fā)生率增加(見[禁忌])。
高血壓
和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加，服用噻嗪類或髓攀利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時，可能會影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗火藥(NSAIDs)包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。CLASS試驗中，使用本品，布洛芬和雙氯芬酸治療的患者高血壓的發(fā)生率分別為2.4%、4.5%和2.5%(見特別研究-CLASS)。
充血性心力衰竭和水腫
一些服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫(見[不良反應(yīng)])。在CLASS研究中(見特別研究-CLASS)，服用本品400mg每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準(zhǔn)劑量)、布落芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個月外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5%、6.9%和4.7%，塞來昔布應(yīng)慎用于有體液潴留或心衰的患者。
[u]胃腸道(GI)影響—胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風(fēng)險：[/u]
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括本品，可引起嚴(yán)重的可能致命的胃腸道事件，包話胃、小腸或大腸的出血、潰瘍和穿孔。接受非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的患者，這些不良反應(yīng)可以出現(xiàn)在任何時候，伴或不伴有征兆。每5例接受NSAID治療發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道不良事件的患者中僅有1例會出現(xiàn)癥狀。在CLASS試驗中所有患者在第9個月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78%，小劑量阿司匹林組為2.19%，第9月時，年齡大于和等于65歲患者的發(fā)生率為1.40%，同時服用ASA為3.06%(見特別研究-CLASS)。長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的可能性有增加的趨勢。但是，即使短期治療也不是沒有風(fēng)險。
既往有胃腸道潰瘍和出血史的患者使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時應(yīng)特別小心。
既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)發(fā)生胃腸出血的危險性比沒有這些危險因素的病人高10倍。增加使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的患者胃腸出血危險的其他因素包括同時口服皮質(zhì)類因醇類藥物或抗凝劑，長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，吸煙，飲酒，老年齡和一般健康情況差。大部分致命的胃腸道事件的自發(fā)報告發(fā)生在老年和衰弱的患者，因此治療此類病人時應(yīng)特別小心。
為使?jié)撛诘奈改c道危險性最小化，盡可能使用在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量。醫(yī)生和患者在本品治療過程中應(yīng)對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕，如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開始其他的評價和治療，對于高危的患者，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為不含非甾體抗炎藥(NSAIDs)的治療方案。
[u]對肝臟影響[/u]：
在關(guān)于非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床研究中，多至15%的服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的患者會有一項或多項肝臟實驗室指標(biāo)的臨界增高，約有1%的患者會出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高(三倍或更多倍高于正常值的上限)。繼續(xù)治療下，這些實驗室異常值會進(jìn)展，保持穩(wěn)定或恢復(fù)正常。在非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括本品的治療中，有罕見的嚴(yán)重肝臟反應(yīng)的報道(見[不良反應(yīng)]上市后用藥經(jīng)驗)，包括黃疸型和致命的暴發(fā)型肝炎，肝壞死和肝功能衰竭(有些將會致命)。在本品對照臨床研究中，肝臟實驗室指標(biāo)的臨界增高的發(fā)生，在塞來昔布膠囊治療組為6%，安慰劑組為5%;出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高，在塞來昔布膠囊治療組為0.2%而安慰劑組為0.3%。
若服用本品的患者也有提示肝臟功能不全的癥狀和/或體征，或有肝臟功能不全的實驗室證據(jù)，應(yīng)仔細(xì)觀測肝臟功能惡化發(fā)展的證據(jù)。若癥狀和體征均提示肝臟疾病進(jìn)展，或有全身表現(xiàn)(如：嗜酸細(xì)胞增多癥，皮疹等)應(yīng)停用塞來昔布。
[u]腎臟影響[/u]
長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)會導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。有毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺素起補償作用的患者。在這些患者中，使用NSAID會導(dǎo)致前列腺素生成的劑量依賴性減少，隨之發(fā)生腎血流量減少，這將促成明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險最高的患者是腎功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者，使用利尿劑和ACE抑制劑的患者和老年患者。停用非甾體抗炎藥(NSAIDs)后，通?？苫謴?fù)至治療前的狀況。臨床試驗顯示，本品對腎臟的影響與對照的非甾體抗炎藥(NSAIDs)相似。
在現(xiàn)有的對照臨床研究中，尚無在進(jìn)展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用本品的資料。故不推薦在進(jìn)展期腎臟患者中應(yīng)用本品。如必須使用本品，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。
[u]過敏反應(yīng)[/u]
與一般的非甾體類抗炎藥物相同，在未服用過本品的患者中也可以發(fā)生過敏反應(yīng)。上市后用藥經(jīng)驗表明，服用本品的患者極少發(fā)生過敏反應(yīng)和血管性水腫。本品不應(yīng)用于有阿司匹林三聯(lián)癥的患者。這些癥侯群特征性地出現(xiàn)在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉，或出現(xiàn)在服用阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥物后出現(xiàn)嚴(yán)重的，潛在致命的支氣管痙攣的患者(見[禁忌]和[注意事項]-伴有哮喘)。如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)進(jìn)行急診治療。
[u]皮膚反應(yīng)[/u]
本品一種磺胺類藥物，可引起可能致命的，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)。例如剝脫性皮炎、Stevcns Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TENS)。這些嚴(yán)重事件可在沒有征兆的情況下和既往未知對磺胺過敏的患者中出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的任何其他征象時，應(yīng)停用塞來昔布。
[u]妊娠期[/u]
在妊娠晚期應(yīng)避免使用本品，因為這將導(dǎo)致動脈導(dǎo)管提前閉合。(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])
[u]皮質(zhì)類固醇激素治療[/u]
塞來昔布不能用來替代皮質(zhì)類固醇激素或治療皮質(zhì)類固醇激素缺乏。驟然停用皮質(zhì)類固醇激素會導(dǎo)致需皮質(zhì)類固醇激素控制的疾病的惡化。長期使用皮質(zhì)類固醇激素治療的患者如決定停藥，則應(yīng)逐漸減量。
[u]對血液系統(tǒng)的影響[/u]：使用本品治療的患者中有時會出現(xiàn)貧血。在臨床對照研究中，貧血的發(fā)生率在塞來昔布膠囊治療組為0.6%，在安慰劑組為0.4%。長期應(yīng)用本品的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細(xì)胞比容。按規(guī)定劑量使用塞來昔布膠囊一般不影響血小板的計數(shù)，凝血酶原時間(PT)或部分凝血活酶時間(PTT)，不影響血小板聚集(見[藥理毒理]-血小板)。
[u]彌散性血管內(nèi)凝血[/u]
鑒于有發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險，將塞來昔布用于全身型幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者時應(yīng)謹(jǐn)慎。
[u]伴有哮喘[/u]
哮喘患者可能因阿司匹林過敏而誘發(fā)哮喘。有阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者使用阿司匹林會導(dǎo)致嚴(yán)重的可能致命的支氣管痙攣。由于這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹林和其它NSAIDs 之間的交叉反應(yīng)(包括支氣管痙攣)已有報道，故塞來昔布不應(yīng)用于此類型的阿司匹林過敏患者，在伴有哮喘的患者中應(yīng)用塞來昔布也要謹(jǐn)慎。
其他注意事項
[u]實驗室檢查[/u]
因為嚴(yán)重的胃腸道潰瘍和出血會在沒有任何征兆的情況下發(fā)生，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測發(fā)生胃腸道出血的癥狀及體征。長期使用N S A I D s 治療的患者， 應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)( CBC) 和血生化檢查。如果肝功能或腎功能異常持續(xù)存在或加重， 應(yīng)停用塞來昔布。
對照臨床研究顯示，接受塞來昔布治療的患者中高氯血癥的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用塞來昔布患者較安慰劑更多見的實驗室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN 的升高。這些實驗室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受NSAIDs 對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。
[u]炎癥[/u]
假定非感染性疼痛與感染合并存在時，塞來昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會減弱這些陽性體征在診斷感染上的價值。
[u]合并使用NSAIDs[/u]
由于可能增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，應(yīng)避免與任何劑量的其他NSAIDs合并使用。
患者須知：
在開始本品治療和治療過程中應(yīng)定期告知患者以下信息。
1、本品與其它非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，可能引起嚴(yán)重的心血管副作用，例臺心肌梗塞或中風(fēng)，這些副作用可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生可能沒有任何征兆，但是患者應(yīng)警惕胸痛、呼吸短促、乏力、言語含糊的癥狀和體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性(見[注意事項]-警告–對心血管影響)。
2、本品與其它非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，可能想起胃腸道不適，罕見而更嚴(yán)重的副作用如潰瘍和出血會，可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴(yán)重的胃腸道潰瘍和出血的發(fā)生可能沒有任何征兆，但是患者應(yīng)警惕潰瘍和出血的癥狀和體征，在發(fā)現(xiàn)任何預(yù)示這些疾病的癥狀和體征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和嘔血時，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性(見[注意事項]-警告-胃腸道(GI)影響–上消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險)。
3、應(yīng)告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停藥，并盡快與醫(yī)生聯(lián)系。本品是一種磺胺類藥物，可以引起導(dǎo)致住院甚至死亡的嚴(yán)重的皮膚副作用，例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥(TENS)。所有的、甚至是非磺胺類非甾體抗炎藥(NSAIDs)都可能發(fā)生這些反應(yīng)。雖然嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)的發(fā)生可能沒有征兆，但是患者應(yīng)警惕皮疹和水皰的癥狀和體征、發(fā)熱或過敏反應(yīng)的其他體征如搔癢，在發(fā)現(xiàn)任何征兆的癥狀或體征時，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。既往有磺胺過敏史的患者不應(yīng)服用塞來昔布。
4、患者應(yīng)迅速向醫(yī)生報告無法解釋的體重增加或水腫的癥狀和體征。
5、應(yīng)告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征(如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、黃疸、右上腹痛和“感冒樣”癥狀)。如發(fā)生這些癥狀和體征，應(yīng)停止用藥，并立即尋求治療(見[注意事項]-警告-過敏反應(yīng))。
6、應(yīng)告知患者過敏反應(yīng)的癥狀和體征(如呼吸困難、顏面或喉部水腫)。如果發(fā)生這些癥狀或體征，應(yīng)停止用藥，并立即尋求治療(見[注意事項]-警告-過敏反應(yīng))。
7、因為導(dǎo)致動脈導(dǎo)管提前閉合，在妊娠晚期應(yīng)避免使用塞來昔布。
孕婦及哺乳期婦女用藥
致畸作用：
妊娠期分級C 級。在口服劑量150mg/kg/day 時(按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的2 倍相當(dāng))，可觀察到胚胎異常的發(fā)生率增加，如：肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。在兩項關(guān)于大鼠的研究中，其中一項研究發(fā)現(xiàn)在口服劑量30mg/kg/天時(按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng))，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)考慮潛在的益處大于對胎兒的危害時才可考慮在妊娠期使用塞來昔布。
非致畸作用：
大鼠在口服塞來昔布劑量50mg/kg/天時(按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng))，會導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對生殖功能并無永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后3 個月內(nèi)要避免使用塞來昔布。
分娩和生產(chǎn)：
大鼠在口服塞來昔布劑量高達(dá)100mg/kg 時(相當(dāng)于按AUC0-24人體在200mg 每日兩次時暴露劑量的約7 倍)，無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。 本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。
哺乳期：
在哺乳大鼠中進(jìn)行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。塞來昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物會經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來昔布膠囊可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。
兒童用藥
目前尚無關(guān)于18 歲以下兒童應(yīng)用塞來昔布的療效和安全性的資料。
老年用藥
在各臨床研究接受本品治療的全部患者中，有超過3300 例是65-74 歲的患者，而有約1300 例是75 歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效和安全性方面未見明顯的差異。
在以腎小球濾過率(GFR)，BUN 和肌酐檢測腎功能，以出血時間，和血小板聚集試驗檢測血小板功能的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無差異。但是，服用其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括選擇性COX-2 抑制劑，老年患者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報告多于年輕患者。(見[注意事項]-警告–胃腸道 (GI) 影響 –消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險)。
藥物相互作用
一般情況：
當(dāng)塞來昔布與有抑制P450 2C9 作用的藥物同時服用時，會產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。體外的研究提示：塞來昔布不是細(xì)胞色素P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制劑。
臨床研究發(fā)現(xiàn)：塞來昔布與氟康唑和鋰之間有潛在明顯藥物相互作用。來自非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥(NSAIDs))的經(jīng)驗提示：與速尿和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)抑制劑有潛在的相互作用。研究了塞來昔布在體內(nèi)與優(yōu)降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，未發(fā)現(xiàn)有重要臨床意義的藥物相互作用。
通常：
塞來昔布主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 2C9 代謝。當(dāng)塞來昔布與有抑制2C9 作用的藥物同時服用時應(yīng)加注意。
體外研究表明：盡管塞來昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制劑。所以其在體內(nèi)有可能與需要經(jīng)P450 2D6 代謝的藥物發(fā)生相互作用。
ACE-抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑：
有報道提示非甾體抗炎藥(NSAIDs)會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑的抗高血壓作用。在同時服用ACE-抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑和塞來昔布膠囊的患者中要考慮這種藥物相互作用。
速尿：
臨床研究和上市后監(jiān)測顯示：非甾體抗炎藥(NSAIDs)在一些患者中會降低速尿和噻嗪類利尿藥物的促尿鈉排泄作用。這與腎臟的前列腺素合成被抑制有關(guān)。
阿司匹林：
本品可以和低劑量的阿司匹林合用。然而與單獨使用本品相比，同阿司匹林聯(lián)合使用時胃腸道的潰瘍和其他并發(fā)癥的發(fā)生率會增加(見[臨床試驗]-特別研究- CLASS，[注意事項]- 警告–胃腸道(GI))影響 –消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險和警告-心血管影響)。由于缺乏對血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在預(yù)防心血管事件方面的治療。
氟康唑：
同時服用氟康唑200mg 每日一次，塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P450 2C9的代謝被抑制(見[藥物代謝動力學(xué)]-代謝)。接受氟康唑治療的患者應(yīng)給予本品最低的推薦劑量。
鋰：
在健康受試者中進(jìn)行的研究表明：同時服用鋰450mg 每日兩次和本品200mg 每日兩次的受試者中，鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17%。對接受鋰治療的患者在開始使用和停用本品時，須密切觀察。
甲氨喋呤：
在一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨喋呤的交叉設(shè)計的研究中，塞來昔布膠囊對甲氨喋呤的藥代動力學(xué)無明顯影響。
華法林：
接受華法林或其它類似藥物治療的患者，特別在開始服用本品的數(shù)天內(nèi)或改變其劑量時，因為患者發(fā)生出血并發(fā)癥的危險性增高，要監(jiān)測患者的抗凝血活性。在一組每日服用2-5mg 華法林的健康受試者中研究了塞來昔布對華法林抗凝作用的影響。在這些受試者中，通過凝血酶原時間測定證明塞來昔布不影響華法林的抗凝作用。而據(jù)上市后用藥經(jīng)驗的報道：合用塞來昔布和華法林的患者中(主要是老年人)會有因凝血酶原時間延長而導(dǎo)致出血事件發(fā)生。
藥物過量
在臨床研究中沒有服用本品過量的報告。12 例患者服用劑量高達(dá)2400mg/天，共10 天，沒有引起嚴(yán)重的毒性。急性NSAID 過量的癥狀通常限于疲倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會緩解。亦會有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷。治療劑量下有過敏反應(yīng)的報道，故過量時也可能出現(xiàn)。
NSAID 過量后應(yīng)對癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。沒有關(guān)于以血液透析去除塞來昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高，過量時透析療法可能無效。病人過量服藥后4 小時內(nèi)如無癥狀或過量很大時，也可用藥物催吐，和/或活性炭(成人60-100g，兒童1-2g/kg )，和/或滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。由于蛋白結(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液超濾可能無效。
臨床試驗
骨關(guān)節(jié)炎：
本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。在幾項為期最長達(dá)12 周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價了本品對膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg 每日兩次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛，僵硬和功能的綜合評價指標(biāo))。在三項為期12 周，OA 發(fā)作伴隨疼痛的研究中，本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次能在給藥后的24-48 小時內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg 每日兩次或200mg 每日兩次其療效與萘普生500mg 每日兩次相似。200mg 每日兩次的劑量與100mg 每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢。當(dāng)本品每日總劑量為200mg 時，以100mg 每日兩次或以200mg 每日一次的方式服用的療效等效。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：
本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。在幾項為期最長達(dá)24 周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價了本品對RA 癥狀和體征的療效。ACR20 反應(yīng)指數(shù)(關(guān)于RA 的臨床，實驗室和功能的綜合評價指標(biāo))，顯示本品優(yōu)于安慰劑。本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的療效相似，且與萘普生500mg 每日兩次療效相當(dāng)。
雖然本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的總體療效相似，但有些患者在200mg 每日兩次中獲得更多的益處。400mg 每日兩次未見較100-200mg 每日兩次更多的益處。
鎮(zhèn)痛作用，包括原發(fā)性痛經(jīng)：
在口腔術(shù)后疼痛、骨科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的急性鎮(zhèn)痛模型中，本品可緩解患者中度到重度的疼痛。單劑量(見[用法用量])本品在60 分鐘內(nèi)可緩解疼痛。
特別研究
塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)
塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)是一項在大約5800 例骨關(guān)節(jié)炎和2200 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的上市后的前瞻性長期安全性終點研究?；颊呓邮苋麃砦舨?00mg 每日兩次(分別為骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或雙氯芬酸75mg 每日兩次(常用的治療劑量)。塞來昔布(n=3987)和雙氯芬酸(n=1996)平均使用9 個月，布洛芬(n=1985)6 個月。該研究的主要終點是復(fù)雜性潰瘍(胃腸道出血、穿孔或梗阻)的發(fā)生率。允許患者同時服用小劑量(≤325mg/d)阿司匹林預(yù)防心血管疾病(阿司匹林亞組：塞來昔布，n=882;雙氯芬酸，n=445;布洛芬，n=412)。塞來昔布復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率與布洛芬和雙氯芬酸兩組之和沒有統(tǒng)計學(xué)意義。
那些同時服用塞來昔布和小劑量阿司匹林(N=882)的患者復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率比未用阿司匹林(N=3105)患者高4 倍。在9 個月時，服用小劑量阿司匹林和未服用小劑量阿司匹林復(fù)雜性潰瘍的Kaplan Meier 比率分別為1.12%和0.32%(見[注意事項]- 警告-胃腸道(GI)影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險)。
使用塞來昔布400mg 每日兩次 9 個月時發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的估計累積率見表2。表2 還展示了年齡小于或大于65 歲患者的結(jié)果?？赡苁鞘褂冒⑺酒チ终甙l(fā)生胃腸道事件的風(fēng)險更高而導(dǎo)致了塞來昔布單獨使用組和塞來昔布與阿司匹林合并使用組之間發(fā)生率的差異。
表2. 根據(jù)危險因素，服用塞來昔布400mg BID 患者9 個月時復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率(Kaplan-Meier 比率[%])
在少數(shù)有潰瘍病史的患者中，單獨服用塞來昔布或塞來昔布與阿司匹林同時服用的患者在48 周時發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的比例分別為2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。這些結(jié)果在既往有潰瘍病史的患者中時是預(yù)期的(見[注意事項]- 警告-胃腸道(GI)影響-胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險和[不良反應(yīng)]-CLASS 研究中的安全性資料-血液系統(tǒng)的事件)。
心血管安全性也在CLASS 試驗中得到了評價。研究者報告的嚴(yán)重心血管血栓栓塞性不良事件(包括心肌梗死、肺動脈栓塞、深靜脈血栓、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作和缺血性腦血管事件)的Kaplan-Meimer 累積率證實，在塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬治療組之間沒有差異。在9 個月時所有塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬患者的累積率分別為1.2%、1.4%和1.1%。在9 個月時3 個治療組未使用阿司匹林患者的累積率均小于1%。在9 個月時3 個治療組未使用阿司匹林患者心肌梗死累積率均小于0.2%。在CLASS 試驗中沒有安慰劑組，限制了確定這3 種受試藥物是否不增加心血管事件的風(fēng)險或增加風(fēng)險的程度相似。
腺瘤息肉預(yù)防研究
在兩項塞來昔布治療散發(fā)性腺瘤息肉的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期3 年的研究中評價了心血管安全性。第一項研究是APC 試驗，塞來昔布400mg 每日兩次(N=671)和200mg 每日兩次(N=685)與安慰劑(N=679)比較。該試驗初步的安全性信息證實，與安慰劑相比，塞來昔布200mg 每日兩次和400mg每日兩次，嚴(yán)重心血管事件呈劑量相關(guān)性增加(主要為心肌梗死)。大約治療1 年后塞來昔布治療組和安慰劑組之間嚴(yán)重心血管血栓事件的累積率開始有差異。除早期死亡的患者外，APC 試驗的隨訪時
間為2.8～3.1 年。與安慰劑相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的相對風(fēng)險(RR)在塞來昔布高劑量組為3.4(95%CI：1.4～8.5)，低劑量組為2.5(95%CI：1.0～6.4)。復(fù)合終點的絕對風(fēng)險在塞來昔布高劑量組為3.0%，低劑量組為2.2%，安慰劑組為0.9%。
第二項長期研究PreSAP 研究，比較塞來昔布400mg 每日一次和安慰劑。該研究初步的安全性信息證實，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的心血管風(fēng)險沒有增加。導(dǎo)致塞來昔布APC 試驗和PreSAP 試驗心血管事件結(jié)果不同的原因尚不清楚。
最長達(dá)3 年的其他COX-2 選擇和非選擇性NSAIDs 的臨床試驗顯示，嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的風(fēng)險增加，其風(fēng)險可能是致命的。結(jié)果認(rèn)為所有的NSAIDs 均與這種風(fēng)險有潛在的關(guān)系。
內(nèi)窺鏡研究
塞來昔布短期內(nèi)窺鏡研究的發(fā)現(xiàn)與長期使用有臨床意義的嚴(yán)重上胃腸道事件相對發(fā)生率之間的關(guān)系尚未建立。
在一項430 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的隨機、雙盲研究中， 6 個月時進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。服用塞來昔布200mg 每日兩次的患者內(nèi)窺鏡下潰瘍的發(fā)生率為4%，服用雙氯芬酸緩釋劑75mg 每日兩次的患者發(fā)生率為15%。但是，在CLASS 試驗中，與雙氯芬酸相比，塞來昔布的臨床相關(guān)胃腸道終點沒有統(tǒng)計學(xué)差異(見特別研究-CLASS)。
在兩項12 周、安慰劑對照試驗中對2157 例骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率的研究，這些患者基線內(nèi)窺鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍。胃十二指腸潰瘍發(fā)生率與塞來昔布(50mg 至400mg每日兩次)之間沒有劑量相關(guān)性。在這兩項研究中萘普生500mg 每日兩次的發(fā)生率分別為16.2%和17.6%，安慰劑分別為2.0%和2.3%，塞來昔布所有劑量的發(fā)生率為2.7%～5.9%。至今尚未進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以比較塞來昔布和萘普生臨床相關(guān)胃腸道終點。
在內(nèi)窺鏡研究中，大約11%患者服用阿司匹林(≤325mg/d)。在塞來昔布組中，使用阿司匹林者內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率高于未使用者。但是，這些使用阿司匹林者潰瘍發(fā)生率的增加少于同時服用或不服用阿司匹林的陽性對照組。
在對照和開放性試驗中均觀察到使用塞來昔布的患者發(fā)生嚴(yán)重的有臨床意義的上胃腸道出血(見特別研究-CLASS 和[注意事項]- 警告-胃腸道(GI)影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險)。
藥理毒理
作用機理：
本品是非甾體類抗炎藥,動物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機理是通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，本品對同工酶—環(huán)氧化酶-1(COX-1)沒有抑制作用。在動物結(jié)腸腫瘤模型中塞來昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。
臨床藥理：
血小板
在健康志愿者的臨床試驗中，本品單劑量最高達(dá)800mg 和多劑量600mg 每日兩次，最長達(dá)7 天(高于推薦的治療劑量)，對血小板聚集的減少或出血時間的延長沒有影響。因為沒有對血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管疾病。本品對血小板是否有任何作用可能增加與本品有關(guān)的嚴(yán)重心血管血栓性不良事件風(fēng)險，尚不清楚。
液體儲留
通過在腎髓質(zhì)亨利氏袢的升襻、以及可能的遠(yuǎn)端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2 合成可能導(dǎo)致水鈉潴留。在集合管中，PGE2 通過抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。
致癌作用，誘導(dǎo)突變，生殖損害：
塞來昔布在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg(雄性)和10mg/kg(雌性)時(按曲線下面積AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg 每日兩次的2-4 倍相當(dāng))，或在小鼠口服劑量高達(dá)25mg/kg(雄性)和 50mg/kg(雌性)時(按AUC0-24 計，暴露劑量與臨床劑量約200mg 每日兩次相當(dāng))服用兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
塞來昔布在中華倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中進(jìn)行的艾姆斯(Ames)實驗和突變實驗中，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO 細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變實驗和在大鼠體內(nèi)骨髓中進(jìn)行的微核實驗中，未見有基因突變的作用。
塞來昔布在口服劑量高達(dá)600mg/kg/日時，對雄性和雌性大鼠的生殖功能沒有損害(按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的11 倍相當(dāng))。
藥代動力學(xué)
吸收
口服單劑量塞來昔布后約3 小時達(dá)最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg 每日兩次時，其最高血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比;劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱(見食物影響)。目前，尚未進(jìn)行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5 天內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。
表1 是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。
食物影響
本品與高脂食物同服，會延遲1 至2 小時達(dá)最高血藥濃度，同時總體吸收(AUC)會增加10%到20%。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過200mg 時，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax 和AUC 與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。本品與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會降低，Cmax 下降37%而AUC 下降10%。本品劑量高至200mg 每日兩次時，服藥時間不受進(jìn)食時間的影響。高劑量400mg 每日兩次時應(yīng)與食物同服以增加吸收。
健康受試者服用本品膠囊與服用本品膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。本品膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cmax, Tmax 和 T1/2 均無明顯改變。
分布
健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達(dá)97%。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與α1 酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時表觀分布容積(Vss/F)為400L,提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。
代謝
塞來昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C9 代謝。已證實其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1 或 COX-2 的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P450 2C9 代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因為代謝清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。
排泄
塞來昔布的清除主要通過肝臟進(jìn)行代謝,僅有少于3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位素標(biāo)記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸(劑量的73%)，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致藥物半衰期(t1/2)差異較大。空腹情況下，有效半衰期約為11 小時。表觀血漿清除率 (CL/F) 約為500 ml/min。
特殊人群
老年人：
在老年人群(大于65 歲)中,塞來昔布的Cmax 和AUC 較年輕人群分別增加40%和50%。老年女性中塞來昔布的Cmax 和AUC 比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中,一般不需要對塞來昔布的劑量進(jìn)行調(diào)整。然而對體重低于50 kg 的患者，開始治療時建議使用最低推薦劑量。
兒童：
本品沒有在18 歲以下人群中進(jìn)行過臨床研究。
人種：
多項藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示：與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC 大約增加40%。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。
肝功能不全：
在輕度肝功能損害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能損害(Child-Pugh Class II)患者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明：塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC 較健康受試者分別增高為40%和180%。故在中度肝功能損害(Child-Pugh Class II)的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50%。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布。(見[用法用量])
腎功能不全：
一項交叉設(shè)計的研究顯示：在慢性腎功能不全的患者(腎小球濾過率(GFR)35-60ml/min)中，塞來昔布的AUC 較腎功能正常者減少約40%。沒有發(fā)現(xiàn)GFR 和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴(yán)重腎功能不全的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。(見[注意事項]-警告-進(jìn)展期腎臟疾病)
貯藏
密閉，25℃ 以下保存。
包裝
鋁塑包裝，2 粒/盒;6 粒/盒;10 粒/盒。
有效期
36 個月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20000001
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