內(nèi)毒素血癥的名詞解釋_發(fā)生的原因_臨床癥狀_治療方法
內(nèi)毒素血癥的名詞解釋
內(nèi)毒素血癥是由于血中細(xì)菌或病灶內(nèi)細(xì)菌釋放出大量?jī)?nèi)毒素至血液，或輸入大量?jī)?nèi)毒素污染的液體而引起的一種病理生理表現(xiàn)。內(nèi)毒素血癥分為內(nèi)源性和外源性?xún)纱箢?lèi)。內(nèi)毒素血癥臨床癥狀主要決定于宿主對(duì)內(nèi)毒素的抵抗力。癥狀和體征有：發(fā)熱，白細(xì)胞數(shù)變化，出血傾向，心力衰竭、腎功能減退、肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及休克等。
內(nèi)毒素血癥發(fā)生的原因
在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)：
全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，免疫機(jī)能下降，腸道吸收的內(nèi)毒素過(guò)多而超過(guò)機(jī)體清除能力;
胃腸道粘膜缺血、壞死、屏障破壞，大量?jī)?nèi)毒素釋放入血;
腸道吸收的內(nèi)毒素因肝功能障礙由側(cè)枝循環(huán)直接入體循環(huán);
某些組織、器官的感染引起外源性?xún)?nèi)毒素入血。
內(nèi)毒素血癥的臨床癥狀
內(nèi)毒素可引起組胺、5-羥色胺、前列腺素、激肽等的釋放，導(dǎo)致微循環(huán)擴(kuò)張，靜脈回流血量減少，血壓下降，組織灌流不足，缺氧及酸中毒等。
內(nèi)毒素血癥的治療方法
1. 選擇性腸道脫污染
選擇性腸道脫污染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)是基于定植抗性原理設(shè)計(jì)的一種局部使用胃腸道不吸收的抗生素的給藥方法，選擇性抑制口咽及上消化道潛在致病微生物，而使厭氧菌群不受損傷。經(jīng)過(guò)10余年的應(yīng)用，目前對(duì)SDD治療的觀(guān)點(diǎn)不一： 有的認(rèn)為 SDD能降低致病菌定植和呼吸道感染，但對(duì)死亡率、醫(yī)療費(fèi)用、住ICU時(shí)間以及使用呼吸機(jī)時(shí)間等有益影響尚不肯定，甚至認(rèn)為SDD不能生存率。但目前也有報(bào)道認(rèn)為：SDD通過(guò)減輕腸道菌群紊亂狀態(tài),減少細(xì)菌移位,有利于預(yù)防ANP繼發(fā)感染[14]。
2. 特異性抗內(nèi)毒素制劑
新的抗內(nèi)毒素治療包括中斷內(nèi)毒素合成，結(jié)合或中和其活性，防止其與宿主效應(yīng)細(xì)胞相互作用，干擾內(nèi)毒素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路等。治療制劑包括內(nèi)毒素類(lèi)似物、抗體、亞單位疫苗、多粘菌素結(jié)合柱、重組人蛋白、內(nèi)毒素合成和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑。
(1) 抑制類(lèi)脂A生物合成
噬菌體產(chǎn)生一小段核苷酸序列，起著反義RNA作用，阻斷合成LPS的細(xì)菌合成酶[10]。按此原理設(shè)計(jì)的抗G-細(xì)菌的藥物，其作用與青霉素相似。抑制脫乙?；钢苿┲坏腖-573655，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制80%～90%的LPS合成，4h內(nèi)快速殺滅大腸桿菌(E. coli)。另一種同類(lèi)制劑L-161240在E. coli攻擊后立即和6小時(shí)可保護(hù)小鼠免于致死性腹內(nèi)E. coli感染。3-脫氧-D-甘露-辛酮糖酯胞苷轉(zhuǎn)移酶(CMP-KDO合成酶，可激活KDO摻入到LPS)抑制劑[15]，使類(lèi)脂A前體聚積，最終殺滅細(xì)菌。以該抑制劑預(yù)處理可殺死血清中的95%以上的E. coli，增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌作用，增加抗菌藥物的敏感性10倍，并可降低抗菌藥的用量。目前臨床進(jìn)行了人抗內(nèi)毒素類(lèi)脂A輕、重鏈可變區(qū)基因的克隆研究，抗體DNA在噬菌體中的重組獲得了成功,為下一步的篩選、表達(dá)打下了基礎(chǔ)[16]。Clone45為IgM類(lèi)抗多粘菌素B(PMB)單克隆抗體。Clone 45具有模擬類(lèi)脂A的表面抗原結(jié)構(gòu),可作為類(lèi)脂A的替身和LPS的受體拮抗劑,阻斷內(nèi)毒素誘生炎癥介質(zhì)的致病環(huán)節(jié),起到抗內(nèi)毒素休克的作用[17]。
(2) 抗內(nèi)毒素抗體和疫苗制劑
分離與各種G-致病菌有高度親和力的抗體，制成一種嵌合的IgG1單克隆抗體SDZ219-800，對(duì)人內(nèi)毒素血癥有治療作用[12]?？赏M(jìn)入擴(kuò)大的Ⅲ期臨床?？箖?nèi)毒素核心糖脂單克隆抗體(抗R595單克隆抗體) 具有防治腹腔感染伴MOD時(shí)代謝紊亂的代謝調(diào)理作用[18]。同樣，抗內(nèi)毒素核心糖脂抗體(抗J5血清)能夠明顯改善腹腔感染伴MODS的代謝紊亂,對(duì)高分解代謝具有顯著的調(diào)理作用[19]。
主動(dòng)免疫：脫毒LPS疫苗(針對(duì)LPS的核心糖脂)，采用E. coli J5 galE變異株的脫乙酰化LPS與B型腦膜炎球菌的一種外膜蛋白結(jié)合。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示高度的免疫原性和良好的耐受性[20]。產(chǎn)生的多克隆抗體可結(jié)合到一些G-桿菌的LPS核心區(qū)，保護(hù)動(dòng)物免于致死量?jī)?nèi)毒素攻擊和G-細(xì)菌的侵襲性感染。
(3)殺菌/通透性增加蛋白
殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein ,BPI)是人的一種內(nèi)源性蛋白，主要存在于嗜中性白細(xì)胞的初級(jí)顆粒中。其V形結(jié)構(gòu)的分子氨基端與羧基端呈平面對(duì)稱(chēng)，許多氨基酸形成一疏水性的囊，容納LPS的類(lèi)脂A。BPI與內(nèi)毒素呈高度親和性地結(jié)合。并有效地清除循環(huán)中的內(nèi)毒素。重組BPI蛋白和23Kda的氨基端部分對(duì)內(nèi)毒素攻擊的健康志愿者和G-細(xì)菌攻擊的動(dòng)物均有效。BPI能增加G-細(xì)菌外膜的通透性而具抗菌性質(zhì)[21]。但重組BPI血清t1/2短(2～4min)，需要大劑量連續(xù)靜脈注射給藥。目前國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道BPI對(duì)腹腔感染膿毒癥大鼠有明顯的治療作用,其機(jī)制與其拮抗內(nèi)毒素活性有關(guān)[21]。
BPI模擬肽對(duì)LPS所致小鼠死亡有明顯的保護(hù)作用及預(yù)防作用,并有一定的量效關(guān)系及時(shí)效關(guān)系。所以，BPI模擬肽,不僅保留了BPI特異性和LPS的特性,而且對(duì)LPS攻擊小鼠具有更強(qiáng)的保護(hù)作用[22]。
(4) 重建高密度脂蛋白
高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)有結(jié)合細(xì)菌內(nèi)毒素的高度親和力，HDL-LPS復(fù)合物相當(dāng)穩(wěn)定。通過(guò)LPS結(jié)合蛋白或可溶性CD14的短程穿梭輸運(yùn)到HDL。一旦LPS吸附到HDL微粒上就可以通過(guò)肝廓清機(jī)制被有效地從循環(huán)中清除，故HDL可作為內(nèi)源性L(fǎng)PS清除系統(tǒng)。以血液供體重建的HDL作Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，注射重組HDL能有效地阻斷LPS促炎癥細(xì)胞因子合成與限制其血液學(xué)毒性[23]。
多粘菌素B結(jié)合柱(PMX-F)：多粘菌素B(polymyxin B， PMX)能中和內(nèi)毒素，將PMX固定于不溶性纖維上形成PMX-F，用作直接血液灌注(direct haemoperfusion, DHP)的主要成分，既能防止PMX(有中性神經(jīng)系統(tǒng)及腎毒性)進(jìn)入全身循環(huán)又能結(jié)合內(nèi)毒素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及Ⅱ期臨床研究均有較好效果[24]。
(5) LPS拮抗劑
E-5531是根據(jù)莢膜紅細(xì)菌(一種無(wú)毒的細(xì)菌)的類(lèi)脂A結(jié)構(gòu)而合成的一種內(nèi)毒素拮抗劑，可抑制其它G-細(xì)菌誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。E-5531在細(xì)胞表面受體水平上拮抗LPS的活性，其與細(xì)胞表面的親和力大于大腸桿菌的類(lèi)脂A，該抑制作用是類(lèi)脂A特異性的誘導(dǎo)細(xì)胞激活。E-5531在體內(nèi)、體外能有效而特異地拮抗LPS誘導(dǎo)的固定的和循環(huán)中的細(xì)胞釋放介質(zhì)[25]。E-5531與殺菌型的抗菌素合用可抵消后者所致細(xì)胞壁裂解后釋出的內(nèi)毒素，用于治療G-細(xì)菌引起的膿毒癥有效。
(6) 抗CD14抗體
CD14在單核巨噬細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中有極為重要的作用。由于作為L(zhǎng)PS在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)的抗原決定基與可溶性CD14 是同一物質(zhì)，故研制一種單克隆抗體阻斷LPS結(jié)合到CD14并傳遞免疫效應(yīng)細(xì)胞活化的信號(hào)[26]?？笴D14抗體用于膿毒性休克的治療正在進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。
(7) LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑
酪氨酸激酶和絲裂原激活蛋白激酶與LPS細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。抑制酪氨酸激酶可保護(hù)G-細(xì)菌性膿毒癥時(shí)的腹膜炎犬[27]。
TYR，一種酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中介的炎性產(chǎn)物來(lái)治療LPS和G—細(xì)胞引起的內(nèi)毒素性休克[28]。
(8)LF-33，一種乳鐵傳遞蛋白起源的縮氨酸，可以中和體內(nèi)的存在的內(nèi)毒素，降低LPS濃度，是一種有發(fā)展前景的藥物[29]。
(9)抗內(nèi)毒素單鏈抗體
構(gòu)建抗內(nèi)毒素(LPS)單鏈抗體基因,并嘗試其在E,coli中的表達(dá)。目前已經(jīng)成功地構(gòu)建了鼠抗LPS ScFv基因,并在E.coliJM109中表達(dá)了GST-ScFv融合蛋白[30]。
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